Salud  
Artículo arbitrado  
Revisión:  
Mecanismos moleculares de la  
neurofibromatosis tipo 2  
Review:  
The molecular mechanisms of neurofibromatosis type 2  
1
,2  
1,3  
JORGE ANÍBAL SIERRA-FONSECA , JAVIER VARGAS-MEDRANO  
1,4  
Y LUIS FERNANDO PLENGE-TELLECHEA  
Recibido: Junio 3, 2011  
Aceptado: Noviembre 4, 2011  
Resumen  
Abstract  
En este trabajo presentamos una revisión sobre hallazgos más In this work, we present a review over the most relevant  
relevantes de la neurofibromatosis tipo 2 (NF2), la cual se conoce information of the neurofibromatosis type 2 (NF2), which is  
por ser un desorden autosómico dominante caracterizado por la known as an autosomal dominant disorder characterized by  
presencia de schwannomas vestibulares bilaterales, aunque the presence of bilateral vestibular schwannomas. Other tumors  
pueden presentarse otros tumores como meningiomas y such as meningiomas and ependymomas may be present. The  
ependimomas. Esta enfermedad es causada por diversas disease is caused by mutations in the NF2 gene, which encodes  
mutaciones en el gen NF2, mismo que codifica una proteína a protein known as merlin or schwannomin. Merlin is structurally  
conocida como merlina o schwannomina. Merlina está relacionada related to the ERM (Ezrina-Radixina-Moesina) family of proteins,  
estructuralmente con la familia de proteínas ERM (Ezrina-Radixina- a group of molecules responsible for linking the signals coming  
Moesina), encargadas de acoplar las señales provenientes de from the plasma membrane glycoproteins to the actin  
las glucoproteínas de la membrana plasmática con el citoesqueleto cytoskeleton. The NF2 gene is considered as a tumor suppressor  
de actina. El gen NF2 es considerado como un supresor de gene, and the evidence indicates that merlin functions by  
tumores, y las evidencias indican que merlina funciona regulando regulating the cell growth and proliferation. However, the specific  
la proliferación y el crecimiento celular. Sin embargo, los mechanisms through which merlin fulfill its functions as a tumor  
mecanismos específicos por medio de los cuales merlina cumple suppressor remains enigmatic. Several molecules that interact  
con su función siguen siendo un enigma. Se han identificado with merlin have been identified. This has provided clues to  
diversas moléculas que interactúan con merlina, lo que ha determine the cellular processes in which merlin participates.  
proporcionado indicios acerca de los diversos procesos celulares These molecules include structural proteins, plasma membrane  
en los cuales esta molécula participa. Entre las proteínas que receptors, cytosolic proteins, GTPases, and cytoskeletal  
interactúan con merlina se incluyen proteínas de función estructural, adapters. Mutations in the NF2 gene affect the functionality of  
receptores de membrana plasmática, proteínas citosólicas, GTPasas merlin, altering tha mecanisms of action of merlin, giving rise to  
y adaptadores citoesqueléticos. Las mutaciones en el gen NF2 NF2. Further studies are needed to determine the precise role  
afectan la funcionalidad de merlina, lo que produce alteraciones of merlin on the control of cell proliferation.  
en los mecanismos de acción de merlina dando como origen a la  
NF2. Son necesarios más estudios para determinar con certeza Keywords: neurofibromatosis type 2, merlin, cytoskeleton,  
el papel de merlina en el control de la proliferación celular.  
plasma membrane.  
Palabras clave: neurofibromatosis tipo 2, merlina, citoesqueleto,  
membrana plasmática.  
_
________________________________  
1
Departamento de Ciencias Químico-Biológicas. Universidad Autónoma de Ciudad Juárez. Av. Plutarco Elías Calles Núm. 1210  
Fovissste Chamizal. Cd. Juárez, Chih., México. C. P. 32300. Tel/Fax: 656 688 1800 al 09.  
Department of Biological Sciences, University of Texas at El Paso, El Paso, TX, U.S.A. 79968  
2
3
Center of Excellence for Infectious Diseases, Biomedical Sciences Department, Texas Tech University Health Science Center and  
Paul L. Foster School of Medicine, El Paso, TX, U.S.A. 79905  
4
2
Dirección electrónica del autor de correspondencia: fplenge@uacj.mx.  
,3  
Dirección actual de permenencia.  
3
3
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Vol. VI, No. 1 • Enero-Abril 2012 •  
JORGE ANÍBAL SIERRA-FONSECA, JAVIER VARGAS-MEDRANO Y LUIS FERNANDO PLENGE-TELLECHEA: Revisión: Mecanismos moleculares  
de la neurofibromatosis tipo 2  
Introducción  
a neurofibromatosis tipo 2 (NF2) es un desorden autosómico dominante con una prevalencia  
(
que inicialmente fue estimada en 1:200,000) de alrededor de 1:60,000, gracias a la  
L
disposición de técnicas modernas y de detección oportuna (Evans, 2009); la mitad de  
los casos surgidos fue a partir de mutaciones espontáneas (Evans, 2009; Evans et al., 2011). La  
penetrancia de la enfermedad es de alrededor del 95%.  
Fue en 1822 cuando el cirujano escocés  
Wishart describió por primera vez un caso de  
NF2 (Friedman et al., 1999; Evans et al., 2000).  
El rasgo clínico característico del padecimiento  
es la presencia de schwannomas vestibulares  
bilaterales, que son tumores de la rama  
vestibular del octavo par craneal de nervios.  
También pueden presentarse meningiomas,  
ependimomas, gliomas y cataratas. Este  
padecimiento por lo general es grave y puede  
haber pérdida del oído. La cirugía para extirpar  
tumores con frecuencia trae como  
consecuencia la parálisis facial. Es posible  
encontrar neurofibromas en pacientes con NF2,  
aunque los neurofibromas plexiformes no son  
parte de las manifestaciones de esta  
enfermedad. Los tumores del sistema nervioso  
central de pacientes con NF2 pueden  
malignizarse, aunque esto sólo sucede en el  
ajusta al modelo del doble impacto propuesto  
por Knudson para los genes supresores de  
tumores en su estudio estadístico del  
retinoblastoma (Knudson, 1971). Él apoyó sus  
observaciones basadas en casos clínicos y de  
reportes publicados, desarrollando la hipótesis  
de que el retinoblastoma es un cáncer  
causado por dos eventos mutacionales. En la  
forma hereditaria dominante, la mutación es  
heredada a través de las células germinales  
(unilateral) y la segunda ocurre en células  
somáticas. Esta última mutación no fue  
adquirida de forma heredable, puede ser  
adquirida por el ambiente (sola, sin combinarse  
con la germinal podría considerarse unilateral).  
La suma de estas mutaciones heredadas de  
tipo germinal y la somática producen una  
mutación bilateral. La segunda mutación  
(somática), produce un promedio de tres  
retinoblastomas por individuo, que a su vez  
heredó la mutación de alguno de sus progenitores  
(mutación bilateral). Los cálculos se basaron  
en estimaciones indirectas a través de un  
análisis estadístico de distribución de Poisson.  
Con estos datos se pueden obtener tres  
cálculos diferentes: se puede explicar el  
portador ocasional del gen que no presenta  
tumor, los que desarrollan solamente tumores  
unilaterales o bilaterales, así como explicar los  
casos de tumores múltiples en un ojo. Este  
valor promedio para el número de tumores que  
ocurren en los portadores genéticos puede ser  
de utilidad con el fin de estimar la tasa de  
mutación para cada tipo de mutación.  
0
.5% de los casos (Xiao et al., 2003; Hirsch et  
al., 2004). La NF2 pertenece a un grupo de  
enfermedades conocidas como facomatosis  
Korf, 2004; Korf, 2005), caracterizadas por el  
(
desarrollo de tumores benignos y malignos que  
afectan predominantemente al sistema  
nervioso. El concepto de facomatosis fue  
formulado a principios del siglo veinte por el  
oftalmólogo Van der Hoeve (1932) [Trans  
Ophtalmol Soc U. L. 1932;52:380-401], donde  
incluyó tres desórdenes crónicos en los que  
aparece a través del tiempo un incremento de  
patologías, debido a la mutación de distintos  
genes. Estos desórdenes ocasionan tumores  
como neurofibromas (neurofibromatosis tipo 1,  
[
(
NF1]), schwanomas (NF2), angiomiopatías  
complejo de esclerosis tuberosa, [TSC]) y  
La finalidad de esta revisión es recopilar la  
información relevante sobre las bases y  
mecanismos moleculares que caracterizan a  
la neurofibromatosis tipo 2.  
hemangio-blastomas (síndrome de Von Hippel-  
Lindau [VHL]). El desarrollo tumoral en NF2 se  
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de la neurofibromatosis tipo 2  
1
992; Wolff et al., 1992; Bianchi et al., 1994;  
El gen NF2  
Bianchi et al., 1995; DenBakker et al., 1995;  
Gutmann et al., 1997; Poyhonen, 1999; Lasota  
et al., 2001; Reed y Gutmann, 2001; Pineau et  
al., 2003; Sheik et al., 2004.)  
La NF2 es provocada por mutaciones en el  
gen NF2, mismo que codifica a una proteína  
llamada merlina, o en ocasiones también  
llamada schwannomina (Rouleau, et al., 1993).  
La posición cromosómica del gen NF2 es 22q12  
Merlina y las proteínas ERM  
(Scoles, 2008). Este gen es de aproximadamente  
Hoy día se conocen alrededor de 10  
isoformas humanas de merlina, donde las más  
comunes son las isoformas I y II que  
básicamente difieren en el C-terminal que  
100 kb de ADN genómico, contiene 17 exones  
y se le considera como un gen supresor de  
tumores (Rouleau et al., 1993; Bianchi et al.,  
1994; Zucman-Rossi et al., 1998). La tasa de  
pertenecen  
a
los exones 16  
y
17  
-6  
mutación de este gen se calcula en 6.5x10  
respectivamente (Rouleasu et al., 1993). La  
isoforma I de merlina está constituida por 595  
residuos de aminoácidos, mientras que la  
isoforma II posee 590 residuos, ambas poseen  
masas aproximadas de entre 65-70 kDa  
(
Kimura et al., 2000). Se han descrito dos  
principales ARNm transcritos a partir del gen  
NF2, con tamaños de 2.6 kb y 7 kb, aunque  
también se ha detectado un transcrito débil de  
4
.4 kb (Shang et al., 2002). Actualmente se  
conocen más de 100 mutaciones para este gen  
Zucman-Rossi et al., 1998). Estas alteraciones  
(
Schimizu et al., 2002). El término merlina  
proviene del inglés moesin, ezrin, radixin-like  
protein. El empalme alternativo produce dos  
isoformas de merlina, y aunque se han descrito  
otras dos isoformas de merlina a nivel de ARN,  
por el momento se desconoce la importancia  
fisiológica de la existencia de estas variantes.  
Merlina se expresa en células del sistema  
nervioso central como neuronas, células  
gliales, células de Schwann, astrocitos, células  
meningoteliales y células ependimales, aunque  
también se expresa en fibroblastos y  
linfoblastos (Stamenkovic y Yu, 2010). La  
expresión de esta proteína también puede ser  
detectada en órganos como el riñón, los  
pulmones, gónadas, hígado, páncreas, seno,  
retina, glándula suprarrenal y vasos  
sanguíneos. Aunque el gen NF2 fue clonado  
de manera independiente por dos grupos de  
investigación en 1993 (Rouleau et al., 1993),  
las funciones de su producto proteico y sus  
mecanismos de acción siguen sin  
comprenderse por completo. Merlina muestra  
una homología estructural significativa entre el  
(
son principalmente mutaciones sin sentido,  
mutaciones por cambio de marco, variaciones  
en el empalme (splicing) y deleciones. Este tipo  
de mutaciones dan origen a una proteína  
truncada con una funcionalidad reducida.  
Además, la pérdida del cromosoma 22 o de su  
brazo largo es el evento más común en  
schwannomas, y se han encontrado  
mutaciones del gen NF2 en diversos tumores  
malignos como mesoteliomas, tumores  
perineurales, carcinomas esporádicos de la  
tiroides y carcinomas hepatocelulares, aunque  
estos tumores no son parte de la sintomatología  
de la enfermedad. El aislamiento del gen NF2  
ha facilitado la identificación de mutaciones  
dentro de NF2, sin embargo, no se ha logrado  
establecer una clara relación entre genotipo y  
fenotipo (Welling, 1998). La inactivación del gen  
NF2 y la pérdida de la expresión de merlina se  
asocian al desarrollo de meningiomas y  
schwannomas. En el caso de schwannomas y  
meningiomas que ocurren de forma esporádica,  
la expresión de merlina se pierde hasta en el  
45-47% con una familia de proteínas altamente  
conservadas: las proteínas ERM (Ezrina-  
Radixina-Moesina), pertenecientes a la  
superfamilia de la proteína 4.1 (Figs. 1 y 2). A  
este grupo de proteínas se les atribuyen  
funciones de organización del citoesqueleto,  
80% de los casos. Además, la reintroducción  
de merlina funcional in vitro en schwannomas  
y meningiomas trae como resultado una  
supresión del crecimiento celular (Evans et al.,  
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específicamente uniendo proteínas de la  
superficie celular con los microfilamentos de  
actina. Los miembros de esta superfamilia de  
proteínas se caracterizan por la presencia de  
una región de 35 kDa conocida como dominio  
FERM (Four.1 protein, Ezrina, Radixina,  
Moesina). En las proteínas ERM, este dominio  
está seguido por una región de hélices  y el  
extremo carboxilo terminal. La estructura  
primaria de merlina es muy similar a la descrita,  
ya que también contiene tres dominios  
estructurales: el dominio FERM (residuos 1-  
3B). La formación de complejos intramoleculares  
de merlina no es suficiente para explicar su  
función supresora de tumores, pero la correcta  
localización de merlina en la membrana  
plasmática depende directamente del auto-  
plegamiento del extremo amino (Gutmann et al.,  
1999; Brault et al., 2001). El análisis genético  
de muestras de pacientes con NF2 demostró  
que las deleciones en el N-terminal del dominio  
FERM de merlina ocurren frecuentemente y  
están relacionadas con la detección precoz y  
mal diagnóstico del tumor (Rouleau et al., 1993;  
Koga et al., 1998; Johnson et al., 2002). La  
sobrexpresión de múltiples mutantes de merlina,  
además, fue causa de excesiva proliferación de  
las células epiteliales de la mosca Drosophila a  
través de la interferencia de la actividad  
endógena de merlina nativa (LaJeunesse et al.,  
1998; Stamenkovic y Yu, 2010). La búsqueda  
de correlaciones entre genotipo y fenotipo ha  
puesto de manifiesto un vínculo entre las  
mutaciones que generan un producto de la NF2  
truncada y la severidad de la enfermedad (Parry  
et al., 1996; Ruttledge et al., 1996). Las  
mutaciones de tipo puntual han sido analizadas  
entre el 34-66% de los pacientes con NF2  
3
02), una región de hélices  (residuos 303-  
478) y el extremo carboxilo terminal que abarca  
los residuos 479-595 (Rouleau et al., 1993;  
Trofatter et al., 1993; Bianchi et al., 1994; Chishti  
et al., 1998; Schmuker et al., 1999; Sainio, 2000;  
Shimizu et al., 2002; Sun et al., 2002; Ramesh  
et al., 2004).  
Mecanismo de acción de merlina  
Merlina parece intervenir claramente en la  
regulación del crecimiento y la proliferación  
celular, sin embargo, no es su única función, ya  
que se ha demostrado que merlina interactúa  
con numerosas proteínas (Fig. 3C), sugiriendo  
su participación en diversos procesos celulares,  
tales como motilidad celular y distintos procesos  
de señalización (Curto y McClatchey, 2008).  
Además, merlina es fundamental durante el  
desarrollo embrionario y en la diferenciación de  
tejidos, ya que experimentos realizados en  
ratones demuestran que la inactivación total del  
gen NF2 lleva a letalidad embrionaria entre los  
días seis y siete de gestación (McClatchey et  
al., 1997; McCartney et al., 2000). La molécula  
de merlina carece de un dominio catalítico, y  
para cumplir con su función supresora de  
tumores, esta debe ser capaz de formar dos  
interacciones intramoleculares que involucran  
auto-plegamientos de la molécula (para más  
detalle vea el apartado de Regulación de  
merlina). La primera interacción involucra la  
unión del extremo amino al extremo carboxilo y  
la segunda consiste en un auto-plegamiento del  
extremo amino que estabiliza la interacción  
amino-carboxilo (Stamenkovic y Yu, 2010) (Fig.  
(
Zucherman-Rossi et al., 1998). Las  
interacciones descritas dan lugar a la  
posibilidad de que esta proteína funcione como  
un integrador molecular, es decir, que la  
formación de estos complejos intramoleculares  
pueda tener como objetivo la interacción de  
merlina con otras proteínas que potencialmente  
pueden actuar como efectoras de la señal  
reguladora del crecimiento celular. Se ha  
descubierto que ciertas mutaciones impiden  
el auto-plegamiento del extremo amino.  
Merlina fue la primera proteína codificada por  
un gen supresor de tumores que se encontró  
ubicada en la membrana plasmática,  
específicamente en regiones especializadas,  
conocidas como micro-dominios de  
membrana (Stickney et al., 2004). Merlina  
actúa desde estas regiones celulares, e  
incluso, la interacción con lípidos específicos  
podría modular su actividad supresora de la  
proliferación celular.  
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de la neurofibromatosis tipo 2  
Figura 1. Estructura general de merlina. El dominio FERM  
tiene 3 subdominios, seguido por una región de hélices y un  
extremo carboxilo terminal (Adaptado con permiso de Sun et  
al. J. Cell. Sci. 2002; 115:3991-4000).  
Merlina y la organización del  
citoesqueleto  
Merlina interactúa con el citoesqueleto de  
actina, lo que sugiere que también tiene un papel  
determinante en la morfología celular (Fig. 3C).  
Las células de schwannomas carentes del gen  
NF2 muestran alteraciones en la organización  
del citoesqueleto de actina, y se ha demostrado  
que merlina se localiza principalmente en las  
áreas de remodelación membranal y en  
rugosidades celulares, donde también se  
localiza la actina (Xu y Gonzalez et al., 1996;  
Gutmann, 1998; Pelton et al., 1998).  
Adicionalmente, se ha encontrado que merlina  
interactúa selectivamente con actina en su  
forma soluble (G-actina) y no con la forma  
polimérica (F-actina), lo que sugiere que merlina  
pudiera tener un papel en la regulación de la  
polimerización y estabilización de los  
microfilamentos (James et al., 2001). Esta  
noción es apoyada por otro estudio en el que  
se encontró la interacción de merlina con la  
proteína N-WASP, cuya función consiste en  
promover el ensamblaje de los microfilamentos  
de actina. Además de asociarse con los  
microfilamentos de actina, merlina interactúa  
también con los microtúbulos (Miki et al., 1998;  
Manchanda et al., 2005). Los microtúbulos son  
componentes indispensables del citoesqueleto  
y participan en una gran variedad de funciones  
celulares, incluyendo: división celular, motilidad,  
diferenciación, tráfico vesicular, determinación  
de la morfología celular, entre otros. Aunque en  
un principio la interacción de merlina con los  
microtúbulos solo se había demostrado in vitro,  
en años recientes diversos estudios  
proporcionaron evidencia sobre la existencia de  
esta interacción in vivo (Xu y Gutmann, 1998;  
Stokowski et al., 2000). Dos estudios que  
utilizaron líneas celulares derivadas de tumores  
gliales demostraron que merlina se co-localiza  
con los microtúbulos, además de que merlina  
parece tener una función directa en la regulación  
del ensamblaje de los microtúbulos (Muranen  
et al., 2005; Muranen et al., 2007). Un estudio  
por MacDougall y colaboradores (MacDougall  
Figura 2. Estructura de los dominios de la superfamilia  
Proteína 4.1. La característica común de los miembros de  
esta familia es la alta homología del dominio FERM N-terminal.  
El grado de similaridad de los dominios FERM comparados  
con el del miembro base de esta superfamilia, la Proteína 4.1  
son del siguiente modo: La proteína 4.1N, el 71%; Proteínas  
4,1G, 74%; Proteína 4.1B, el 73%; Ezrina/moesina /radixina,  
del 24-32%; Merlina, el 28%; Talina, el 20%; PTPH, el 37%; y  
NBL4, el 40%. Merlina es estructuralmente similar a las  
proteínas ERM y estas cuatro proteínas constituyen la  
subfamilia de ERM. Los dominios que aparecen como prototipo  
de la proteína de 4.1 se encuentran conservados entre los  
miembros de la subfamilia de proteínas 4.1. Talina, PTPH y las  
proteínas NBL4 se muestran como una comparación. ABD  
(dominio de unión a actina), CCR (predicciones de la región  
hélice-), CTD (dominio carboxilo terminal); FERM (dominio  
Ezrin-radixina-moesina de la proteína 4.1); PTP (proteína  
tirosina fosfatasa), SABD (dominio de unión espectrina-  
actina); U1, 2, 3 (regiones únicas). (Adaptado con permiso  
de Sun et al. J. Cell. Sci. 2002; 115:3991-4000).  
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et al., 2001) demostró que ciertas mutaciones  
en el gen que codifica para la merlina en  
Drosophila provocan la desorganización de los  
microtúbulos. Además, dos estudios que  
utilizaron líneas celulares derivadas de tumores  
gliales demostraron que merlina se co-localiza  
con los microtúbulos, además de que merlina  
parece tener una función directa en la regulación  
del ensamblaje de los microtúbulos (Muranen  
et al., 2005; Muranen et al., 2007).  
crecimiento, y se encarga de asociar estas  
señales con moléculas capaces de efectuar  
cambios en el citoesqueleto de actina. Merlina  
se asocia directamente con paxilina mediante  
dos dominios de unión a paxilina (PBD). El  
primer PBD es codificado por el exón 2 y se  
encuentra en el dominio FERM de merlina. El  
segundo PBD es codificado por los exones 12  
y 13 y se localiza en el extremo C-terminal de la  
proteína. Se han reportado mutaciones en los  
exones codificadores de los PDB de merlina  
que están asociadas a NF2, y estas mutaciones  
impiden la asociación directa de merlina a  
paxilina, por lo que esta interacción es crucial  
para que merlina cumpla con sus funciones.  
Merlina también interactúa con paxilina, una  
proteína adaptadora del citoesqueleto que  
funciona como un punto de convergencia para  
distintas señales dependientes de factores de  
Figura 3. Estructura e interacciones de merlina. (A) Merlina contiene tres dominios de interacciones conservadas proteína-  
proteína: el dominio FERM que es su región N-terminal (CTD) y C-terminal están separadas por una horquilla de hélice-. El estudio  
cristalográfico evidenció que el dominio FERM de merlina contiene tres subdominios que a su vez muestran una configuración de  
tipo trébol. El dominio FERM de merlina contiene una única «caja azul» (blue box, [BB]) residuos 177-183) en comparación a otras  
proteínas ERM. (B) Merlina puede adoptar dos conformaciones: una cerrada-activa y una abierta-inactiva. Merlina puede activar  
estas dos conformaciones como un resultado de la fosforilación, la unión de lípidos o por la interacción de proteínas de mutaciones  
de NF2. (C). Merlina interactúa con gran cantidad de moléculas incluyendo NHE-RF, espectrina-II (II-spectrin), CD44, otras  
proteínas ERM, SCHIP-1, HRS, actina y sintetina (actin, syntetin), las cuales podrían afectar las funciones de merlina como un  
supresor del crecimiento (Adaptado con permiso de Sun et al. J. Cell. Sci. 2002; 115:3991-4000).  
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Paxilina determina la localización de merlina en  
la membrana plasmática, lo que facilita la  
interacción de merlina con algunas  
glucoproteínas de la membrana plasmática  
como 1-integrina, la cual pertenece a un grupo  
de moléculas de estructura heterodimérica que  
actúan como receptores de adhesión celular.  
Con la intervención de paxilina, merlina puede  
formar complejos con 1-integrina, participando  
así en la regulación de la proliferación y motilidad  
celular.Además, merlina puede interactuar con  
los microfilamentos de actina a través de otras  
interacciones proteicas con otras moléculas  
como II-espectrina e incluso interactuado con  
otras proteínas ERM como Ezrina (Aplin et al.,  
(CR-INH), el cual es una proteína citoplásmica,  
interactúa directamente con merlina y con las  
proteínas ERM. Este cofactor se une al  
intercambiador y regula su actividad a través  
de la proteína quinasa A (Murthy et al., 1998).  
Otro estudio demostró que la interacción entre  
el CR-INH y merlina no es siempre posible,  
debido a los plegamientos intramoleculares que  
sufre merlina, mismos que enmascaran el sitio  
de unión al cofactor (Gonzalez-Agosti et al.,  
1999).  
Interacción de merlina con diversas  
cascadas de señalización  
Al igual que las demás proteínas ERM,  
merlina puede interactuar con la cola  
citoplásmica de CD44 (Fig. 3C), una  
glucoproteína transmembranal que funciona  
como receptor del ácido hialurónico, que es a  
su vez un glucosaminoglucano de alto peso  
molecular muy abundante en la matriz  
extracelular (Tsukita et al., 1994; Sainio et al.,  
1998; Obremski et al., 1998; Scoles et al., 1998;  
Gronholm et al., 1999; Turner, 2000; Fernandez-  
Valle et al., 2002).  
La organización del citoesqueleto requiere  
de un intercambio iónico a través de la  
membrana plasmática, mismo que es llevado  
+
+
a cabo por el intercambiador Na /H (INH). Este  
intercambiador es una glucoproteína de la  
membrana plasmática que se expresa  
ampliamente en diversos tipos celulares y se  
encarga de regular el pH intracelular, removiendo  
1
997; Stern, 2003). CD44 juega un papel  
fundamental en diversos procesos celulares,  
incluyendo adhesión, migración, invasión y  
sobrevivencia celular. Merlina regula la inhibición  
por contacto de la proliferación celular en  
respuesta al ácido hialurónico a través de su  
interacción con CD44. Aún cuando CD44 es  
codificada por un solo gen, existen múltiples  
isoformas de esta glucoproteína como  
resultado del empalme alternativo, y ciertas  
isoformas están relacionadas con un fenotipo  
canceroso. Es posible que CD44 forme  
complejos con merlina y otras proteínas ERM  
para funcionar como un interruptor, existiendo  
en dos modalidades, una que permite el  
crecimiento celular y otra que lo suprime (Hunter,  
+
+
H del citoplasma e intercambiándolo por Na  
que obtiene del espacio extracelular. Además  
de prevenir la acidificación del interior celular, el  
INH también participa en procesos de apoptosis,  
proliferación y diferenciación celular (Counillon  
et al., 2000; Bullis et al., 2002). Las proteínas  
ERM influyen en el funcionamiento del INH, ya  
que este es capaz de interactuar con las  
proteínas ERM, mismas que se unen al  
intercambiador con el citoesqueleto de actina  
con el fin de regular la morfología celular y de  
participar en procesos de adhesión y motilidad.  
Una de las consecuencias de la apoptosis es  
la pérdida de tamaño en las células, por lo que  
el INH, mediante el intercambio iónico participa  
también en la resistencia a apoptosis,  
convirtiéndose en un factor crítico para la  
sobrevivencia de la célula (Bortner y Cidlowski,  
1997; Morrison et al., 2001; Cichi y Pure, 2003;  
McClatchey y Giovannini, 2005).  
Merlina también está implicada en la  
cascada de señalización del factor de  
crecimiento del hepatocito (HGF) (Krasnoselsky  
et al., 1994). Esto al interactuar con una proteína  
conocida como sustrato de tirosina quinasa  
regulado por el factor de crecimiento del hepatocito  
(HRS). HRS es una proteína de 115 kDa que se  
2
002; Wu et al., 2004). En otro hallazgo  
relacionado, un estudio anterior demostró que  
+
+
el cofactor regulador del intercambiador Na /H  
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de la neurofibromatosis tipo 2  
localiza cerca de los endosomas y juega un  
papel determinante en el tráfico endosomal y  
en las vías celulares de degradación, además  
de ser el blanco de fosforilación de diversos  
receptores, como C-met, que es el receptor del  
HGF. El HGF promueve la motilidad celular y es  
un mitógeno muy potente para las células de  
Schwann, que son las responsables de la  
formación de schwannomas, uno de los  
tumores típicos en pacientes con NF2. Estas  
evidencias convierten a HRS en un candidato  
que pudiera funcionar como efector de merlina  
de este grupo de GTPasas se encuentra la  
regulación del crecimiento celular, tráfico de  
membranas, regulación de la expresión génica  
y reorganización del citoesqueleto de actina en  
respuesta a señales extracelulares (Takai et al.,  
2001). Los miembros más conocidos de este  
conjunto de proteínas son Rho, Rac y Cdc42.  
Los primeros indicios de la participación de  
merlina en procesos celulares asociados a  
GTPasas tipo Rho fueron proporcionados por la  
presencia de anormalidades citoesqueléticas en  
schwannomas, mismas que pueden ser  
revertidas por la acción de las GTPasas Rac y  
Rho (Pelton et al., 1998). Se ha descrito que  
merlina funciona como un regulador de la vía de  
señalización Rho/Cdc42. Esto debido a que la  
asociación de merlina con el citoesqueleto  
disminuye considerablemente en células que  
expresan formas activas de Rac. Otro estudio  
apoya esta idea al demostrar un aumento en la  
activación de Rac en células de schwannomas,  
junto con la correspondiente activación de sus  
efectores «corriente abajo» en esta cascada de  
señalización (Shaw et al., 2001; Kaempchen et  
al., 2003).  
(
2
Raiborg and Stenmark, 2002; Scoles et al.,  
002; Clague y Urbe, 2001). HRS interactúa con  
la forma abierta de merlina en una región  
específica del extremo carboxilo de merlina.  
Además, la sobre-expresión de HRS en células  
de schwannomas provoca una disminución en  
la proliferación y motilidad celular (Gutmann et  
al., 2001). Otro estudio demuestra que la función  
supresora del crecimiento celular por merlina  
es nulificada en células carentes de la expresión  
de HRS; sin embargo, esta molécula puede  
inhibir el crecimiento celular en ausencia de  
merlina (Sun et al., 2002b). En células de  
schwannomas se ha demostrado que tanto  
merlina como HRS inhiben la activación de los  
transductores de señales y activadores de la  
transcripción (Scoles et al., 2002). En conjunto,  
estos resultados demuestran que la interacción  
merlina-HRS es fundamental para que merlina  
pueda cumplir con su función supresora de  
tumores.  
Merlina es fosforilada y activada por la  
quinasa activada por p21 (PAK) en respuesta a  
la activación de las GTPasas Rac y Cdc42. PAK  
es un blanco común de estas dos GTPasas  
(Xiao et al., 2002). Cabe mencionar que merlina  
también regula la inhibición por contacto del  
crecimiento celular al inhibir la translocación de  
Rac hacia la membrana plasmática, proceso  
que inhibe el crecimiento celular (Okada et al.,  
Merlina también participa en mecanismos de  
señalización celular asociados a GTPasas de  
tipo Rho. Este tipo de GTPasas unen nucleótidos  
de guanina (GTP y GDP) y alternan entre una  
forma activa e inactiva hidrolizando el GTPa GDP.  
Las GTPasas tipo Rho requieren de la adición a  
su estructura de lípidos isoprenoides, fenómeno  
que es crítico para que la GTPasa se ubique en  
el lugar apropiado e interactúe con  
biomembranas específicas. Esto se realiza a  
través de una interacción con un inhibidor de  
disociación de nucleótidos de guanina (GDI), que  
permite a la GTPasa permanecer soluble en el  
citosol (Paduch et al., 2001). Entre las funciones  
2005).  
Merlina parece tener un papel fundamental  
en la regulación de la actividad de Ras. Así lo  
demuestra un estudio donde la expresión de  
merlina es capaz de revertir el fenotipo maligno  
inducido por Ras y restaurar la inhibición por  
contacto del crecimiento celular (Tikoo et al.,  
1994). Un estudio más reciente clarificó un poco  
más acerca de esta acción de merlina sobre  
Ras, al demostrar que merlina inhibe el  
crecimiento celular acelerado promovido por  
Ras de tres formas. La primera de estas rutas  
consiste en atenuar la fosforilación de Rb  
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de la neurofibromatosis tipo 2  
(
proteína retinoblastoma), que en su forma  
Otra molécula con la que interactúa merlina  
se conoce como PAM (Proteína Asociada a  
Merlina). Esta proteína está constituida por 749  
aminoácidos y su localización subcelular  
coincide con la de merlina, aunado a que ambas  
proteínas interactúan directamente en células  
de mamíferos. A pesar de que el mecanismo  
preciso de la interacción merlina-PAM no ha sido  
esclarecido, es probable que PAM funcione  
como un efector de merlina en la regulación de  
la tumorogénesis (Lee et al., 2004).  
desfosforilada actúa secuestrando proteínas  
estimuladoras de la expresión génica. La  
segunda ruta consiste en detener el avance del  
ciclo celular al disminuir los niveles de ciclina  
D1, y la última consiste en la inhibición de la  
expresión de genes específicos al inactivar a  
sus correspondientes factores de transcripción.  
Otra función de merlina relacionada con Ras  
es la regulación negativa de la transcripción de  
genes específicos mediante la inhibición de la  
vía de señalización de Ras (Alberts et al., 2002;  
Kim et al., 2002; Lim et al., 2003). En otro  
estudio se demostró que merlina puede  
influenciar la transducción de señales vía Ras  
y Rac, en un proceso que también involucra  
otras proteínas ERM (Morrison et al., 2007).  
Sintenina es otra proteína que interactúa  
con merlina (Fig. 3C). Sintenina es una  
molécula capaz de reconocer los dominios  
citoplásmicos de los sindecanos. Los  
sindecanos son proteoglucanos trans-  
membranales que participan en procesos de  
adhesión celular, en donde también actúan  
como receptores de diversas moléculas, entre  
las que se encuentran factores de crecimiento  
y proteínas de la matriz extracelular. Sintenina  
funciona como un adaptador entre el  
citoesqueleto y los sindecanos, y además, está  
involucrada en el control del tráfico vesicular.  
La isoforma 1 de merlina interactúa  
directamente con sintenina, lo que sugiere una  
participación de merlina en la formación de  
complejos citoesqueléticos y en el transporte  
vesicular intracelular, afectando de esta forma  
el crecimiento y la adhesión celular (Fialka et  
al., 1999; Jannatipour et al., 2001; Bass y  
Humphries, 2002).  
Merlina también está implicada en la vía de  
señalización de la fosfatidilinositol-3 quinasa  
(PI3-K). Esto ocurre mediante la interacción de  
merlina con una GTPasa específica del cerebro  
conocida como PIKE (estimulador de la PI3-K),  
que funciona aumentando la actividad quinasa  
de PI3-K. Merlina se une a PIKE y evita la  
interacción con PI3-K, lo que nulifica el efecto  
estimulador de PIKE sobre la actividad de PI3-  
K.Además, ciertas formas mutantes de merlina  
son incapaces de interactuar con PIKE, por lo  
que la actividad de PI3-K permanece intacta.  
Estas evidencias sugieren que la GTPasa PIKE  
es fundamental para el correcto funcionamiento  
de merlina (Ye et al., 2002; Rong et al., 2004).  
Otra proteína que interactúa con merlina es  
magicina, la cual ha mostrado su interacción  
tanto in vivo como in vitro. Al igual que merlina,  
magicina se ubica bajo la membrana  
plasmática, e interactúa también con los  
microfilamentos de actina. Por otra parte,  
magicina también interactúa con Grb2 (receptor  
de factor de crecimiento que se enlaza a  
proteína), una proteína adaptadora que influye  
sobre la actina del citoesqueleto en respuesta  
a ciertas señales. De manera que al interactuar  
con Grb2 y con merlina, magicina involucra a  
merlina en procesos dependientes de  
receptores de membrana y apoya la idea de la  
participación de merlina en la organización de  
Otras interacciones de merlina  
En adición a las interacciones ya descritas,  
se han identificado otras moléculas con las  
cuales interactúa merlina, entre las que se  
encuentran SIP (del inglés Schwannomin  
Interacting Protein), que interactúa con merlina  
in vivo e in vitro (Goutebroze et al., 2000). Al  
igual que merlina, SIP se localiza cerca de la  
membrana plasmática. Aunque el significado de  
esta interacción no se conoce con certeza, es  
probable que ciertas modificaciones post-  
traduccionales, el empalme alternativo e  
inclusive mutaciones, sean responsables de  
esta interacción.  
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de la neurofibromatosis tipo 2  
los componentes del citoesqueleto (Carlier et  
al., 2000; Wiederhold et al., 2004).  
un papel fundamental en el funcionamiento de  
esta proteína. Se ha reportado que las proteínas  
ERM (incluyendo a merlina) pueden formar  
interacciones intramoleculares o auto-  
plegamientos (Figs. 2 y 3A-C). Estos  
plegamientos pueden ser afectados por  
interacciones con otras moléculas, por  
mutaciones o por fosforilación. En un estado  
hipofosforilado, las proteínas ERM adoptan una  
conformación cerrada, mientras que su  
fosforilación induce la apertura de la molécula.  
Mediante esta serie de plegamientos, las  
proteínas ERM se alternan entre dos estados y  
enmascaran sitios de interacciones potenciales  
con otras proteínas que pueden ejercer diversas  
señales relacionadas con la organización del  
citoesqueleto, inclusive, la forma hipofosforilada  
de merlina está asociada al contrarresto del  
crecimiento celular (Gary y Bretscher, 1995;  
Magendantz et al., 1995; Hirao et al., 1996;  
Shaw et al., 1998; Pearson et al., 2000). La  
fosforilación de merlina por PAK en el residuo  
específico de serina 518 (S518) produce efectos  
sobre la localización subcelular de merlina  
(Kissil et al., 2002). Además, se ha demostrado  
que la fosforilación de merlina en S518 impide  
el auto-plegamiento de la molécula, lo que a su  
vez impide que merlina interactúe con CD44 y  
HRS, dos proteínas indispensables para el  
correcto funcionamiento de merlina (Rong et al.,  
2004). Otro estudio donde se utilizaron células  
de schwannomas que expresaban formas  
mutantes de merlina permitió demostrar que la  
fosforilación de merlina en S518 impide a  
merlina ejercer su función supresora del  
crecimiento celular e induce cambios en la  
morfología celular, lo que indica que la  
fosforilación de merlina es un parámetro crítico  
en su funcionamiento (Surace et al., 2004).  
Recientemente se descubrió que la fosforilación  
de merlina en un residuo de serina del extremo  
amino terminal parece influenciar la  
organización del citoesqueleto de actina,  
provocando cambios en la morfología celular  
Aunque la frecuencia con que se malignizan  
los tumores de la NF2 es baja, los mecanismos  
que llevan a la transformación maligna son hasta  
la fecha pobremente comprendidos. La pérdida  
en la adhesión de células tumorales es un paso  
crítico en la carcinogénesis y en la metástasis.  
Las cadherinas son proteínas de la superficie  
celular que participan en las interacciones  
célula-célula. En ciertos tipos de cáncer, existen  
alteraciones en la expresión de las cadherinas.  
Se ha descrito que merlina participa en  
procesos de adhesión celular, interactuando con  
componentes de las uniones adherentes, como  
las cadherinas (Scoles et al., 1998; Lallemand  
et al., 2003). También se ha descubierto que  
merlina estabiliza la conformación final de las  
uniones adherentes y favorece la inhibición por  
contacto del crecimiento celular, por lo que es  
de esperarse que la pérdida de la expresión de  
merlina favorezca la tumorogénesis y la  
metástasis (Flaiz et al., 2008).  
En la actualidad se sabe que existen  
conexiones entre el ciclo celular y los procesos  
de tumorogénesis y carcinogénesis. En el caso  
de NF2, se ha demostrado que merlina inhibe  
la proliferación celular y detiene el avance del  
ciclo celular en G . Esto como resultado de una  
1
reducción en la expresión de ciclina D1 y una  
disminución en la actividad de la quinasa  
dependiente de ciclina 4 (CDK4). El efecto  
inhibitorio de merlina sobre la proliferación  
celular es revertido por la re-introducción de  
ciclina D1 a la célula. Las ciclinas y las CDK  
son proteínas indispensables para la regulación  
del ciclo celular, e incluso se han encontrado  
mutaciones que inactivan estas proteínas en  
distintos tipos de tumores malignos, por lo que  
merlina podría ejercer su función supresora de  
tumores actuando directamente sobre  
reguladores del ciclo celular (Sherr, 1996;  
Yamasaki y Pagano, 2004; Xiao et al., 2005).  
Regulación de merlina  
(Laulajainen et al., 2008).  
La fosforilación de merlina, es una  
modificación post-traduccional que parece tener  
La fosforilación de merlina tiene también  
implicaciones en la regulación de la cascada  
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• Vol. VI, No. 1 • Enero-Abril 2012 •  
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de señalización de Ras, ya que la fosforilación  
de merlina en S518 inactiva el efecto inhibitorio  
de merlina sobre esta vía de señalización (Jung  
et al., 2005). Además, otro estudio indica que  
los residuos treonina-230 y serina-315 son  
blancos de fosforilación por la quinasa Akt.  
Aunque el significado de esta modificación no  
ha sido descifrada por completo, aparentemente  
afecta la actividad supresora del crecimiento de  
merlina (Tang et al., 2007; Ye, 2007).  
proteasa con procesos asociados a señales de  
2+  
Ca , control de la proliferación celular y  
apoptosis. La actividad aberrante de esta  
proteasa está asociada a ciertos estados  
patológicos, incluyendo la metástasis y la  
degeneración neuronal (Huang y Wang, 2001;  
Suzuki et al., 2004). Los primeros estudios  
arrojaron evidencias indicando que la  
degradación de merlina mediadas por μ- y m-  
calpaínas en schwannomas y meningiomas  
podría tener un papel importante en relación con  
la pérdida de la expresión de merlina y el aumento  
del crecimiento celular (Kimura et al., 1998;  
Kimura et al., 2000). Sin embargo, otros estudios  
no pudieron demostrar una relación entre la  
actividad proteolítica de calpaína y los niveles de  
merlina (Ueki et al., 1999; Evans et al., 2001). De  
manera que al igual que la vía ubiquitina-  
proteosoma, la acción de calpaína sobre merlina  
parece tener una función en la regulación de la  
actividad celular de merlina, pero no parece  
contribuir directamente al desarrollo tumoral.  
Recientemente se ha demostrado que distintos  
residuos del C-terminal de merlina regulan su  
actividad morfogénica y supresora de tumores  
con sobrelapamientos (Lulajainen et al., 2012),  
donde se caracterizó el papel de los residuos  
que juegan un papel de importancia sobre la  
regulación y proliferación celular, en la  
organización de citoesqueleto, la fosforilación y  
las asociaciones intermoleculares. Ello se realizó  
mediante dos isoformas completas de merlina y  
truncando mutaciones encontradas en  
pacientes. Ellos se enfocaron en la región de los  
residuos 545-547 del C-terminal, que es  
evolutivamente conservada, donde también se  
albergan mutaciones que causan la enfermedad,  
demostrando que merlina induce extensiones  
celulares, resultantes del deterioro de la  
retracción de salientes en lugar de una mayor  
formación de filopodios. Los residuos 538-568  
fueron particularmente importantes para la  
actividad morfogénica. Este trabajo concluye que  
el C-terminal contiene distintos dominios  
funcionales que regulan por sobrelapamiento la  
actividad morfogénica, asociaciones inter-  
moleculares y la proliferación celular.  
Otro mecanismo asociado con la regulación  
de la actividad de merlina es la vía de degradación  
proteica de la ubiquitina-proteosoma. Este  
mecanismo proteolítico funciona marcando a las  
proteínas mediante la adición de ubiquitina para  
que posteriormente sean degradadas por el  
proteosoma (Ciechanover et al., 2000). Los  
niveles de merlina en tumores asociados a NF2,  
son considerablemente bajos, lo que impide la  
detección de la proteína aún en formas truncadas  
(Gutmann et al., 1997; Stemmer-Rachamimov  
et al., 1997). Esto indica que las formas mutantes  
de merlina son rápidamente degradas en la  
célula. En células de Schwann transfectadas, las  
formas mutadas de merlina son degradadas  
rápidamente por la vía ubiquitina-proteosoma  
(Gautreau et al., 2002). Además, utilizando una  
serie de cultivos primarios tumorales derivados  
del sistema nervioso, se ha descubierto que la  
fosforilación de merlina por Akt va seguida por  
ubiquitinación y la subsecuente degradación por  
el complejo del proteosoma (Huang y Wang,  
2001). Esto indica que la proteólisis de las formas  
mutantes de merlina es un mecanismo fisiológico  
mediante el cual la célula se deshace de  
proteínas carentes de funcionalidad, lo que podría  
también contribuir al desarrollo tumoral y además  
hace imposible la detección de merlina en células  
tumorales.  
Otro mecanismo proteolítico asociado con  
la degradación y regulación de merlina se  
relaciona con una proteasa conocida como  
calpaína (Kimura et al., 2000). Son enzimas  
cisteína proteasas citosólicas que dependen de  
2+  
Ca para cumplir con su función proteolítica.  
Aunque las funciones de calpaína no han sido  
descifradas por completo, se ha ligado a esta  
4
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Vol. VI, No. 1 • Enero-Abril 2012 •  
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de la neurofibromatosis tipo 2  
Los avances logrados hasta hoy han  
Conclusiones  
ampliado el panorama en relación con la función  
La NF2 es un padecimiento que involucra  
de merlina a nivel celular y molecular, y es  
alteraciones en la función de un gen supresor  
evidente que los avances que puedan  
de tumores. La ubicación de merlina en la  
alcanzarse en los próximos años sin duda  
interfase entre la membrana plasmática y el  
ayudarán a descifrar los mecanismos  
citoesqueleto es única para un supresor de  
patológicos que conducen a la aparición de esta  
tumores, y aunque las evidencias indican que  
enfermedad y al diseño de un tratamiento no  
merlina actúa en diversas vías de señalización  
quirúrgico.  
y en la organización del citoesqueleto, los  
mecanismos moleculares subyacentes en esta  
enfermedad son enormemente complejos y no  
han sido totalmente explicados.  
Agradecimientos  
Agradecemos al la Dra. Guadalupe Uribe  
del Centro Médico de Especialidades de Ciudad  
Juárez, Chih., México por su valiosa  
colaboración. Asimismo agradecemos al  
Departamento de Ciencias Químico-Biológicas  
de la Universidad Autónoma de Ciudad Juárez  
por el apoyo logístico brindado para la  
realización de este trabajo. También  
agradecemos los valiosos comentarios de los  
revisores de nuestro trabajo. Agradecemos  
también a Sun et al. J. Cell. Sci. 2002; 115:3991-  
4000 por su colaboración en las figuras  
prestadas para este trabajo. Este trabajo fue  
apoyado en parte por el fondo mixto CONACYT  
CHIH-2006 C01-57268 (México).  
Aún cuando la simple pérdida de la  
expresión de merlina no parece ser suficiente  
para explicar el espectro de alteraciones  
presentes en la NF2, el gran número de  
proteínas que interactúan con merlina indica que  
su ausencia tiene un efecto en las diversas vías  
celulares de señalización discutidas en esta  
revisión, lo que en suma, podría explicar el  
proceso de tumorogénesis. Ejemplo de ello son  
las evidencias que indican que merlina tiene una  
participación crítica en la regulación de la  
organización del citoesqueleto. Si se considera  
que las células tumorales poseen una  
organización citoesquelética aberrante, la  
pérdida de la expresión de merlina podría  
contribuir de manera significativa en el desarrollo  
tumoral. Los resultados de las investigaciones  
revisadas en este trabajo muestran que la  
actividad de merlina es sujeta a regulación  
mediante un par de modificaciones post-  
traduccionales: fosforilación y ubiquitinación. El  
descubrimiento de estas modificaciones en  
merlina contribuye indudablemente a  
comprender de mejor manera la función de  
merlina, pero al mismo tiempo la ocurrencia de  
estas modificaciones agrega un mayor nivel de  
complejidad al papel de merlina en el desarrollo  
tumoral, puesto que tanto la fosforilación como  
la ubiquitinación proporcionan una mayor  
versatilidad funcional a la proteína, lo que a su  
vez sugiere una participación aún más  
prominente en el control de la proliferación  
celular.  
Literatura citada  
ALBERTS, B. J., A. Johnson, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, and P  
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BIANCHI, A. B., S. I. Mitsunaga, J. Q. Cheng, W. M. Klein, S. C.  
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Vol. VI, No. 1 • Enero-Abril 2012 •  
JORGE ANÍBAL SIERRA-FONSECA, JAVIER VARGAS-MEDRANO Y LUIS FERNANDO PLENGE-TELLECHEA: Revisión: Mecanismos moleculares  
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Este artículo es citado así:  
Sierra-Fonseca, J. A., J. Vargas-Medrano y L. F. Plenge-Tellechea. 2012: Revisión: Mecanismos  
moleculares de la neurofibromatosis tipo 2. TECNOCIENCIA Chihuahua 6(1): 33-48.  
Resúmenes curriculares de autor y coautores  
JORGE ANÍBAL SIERRA FONSECA. Se graduó del programa de Licenciatura en Biología de la Universidad Autónoma de Ciudad Juárez  
(UACJ) en el año 2007. Posteriormente inició sus estudios de posgrado en la Universidad de Texas en El Paso (Texas, EUA), donde  
fue admitido en el programa de doctorado en Ciencias Biológicas/Patobiología. Actualmente cursa su tercer año en el programa de  
doctorado, donde además de desarrollar su proyecto de investigación, también funge como instructor asistente en diversos  
cursos de licenciatura. Ha asistido a diversos congresos locales, regionales, nacionales e internacionales, donde ha presentado  
los resultados de diversos proyectos de investigación. Actualmente se encuentra estudiando el papel de las proteínas G  
heterotrimericas en la organización del citoesqueleto durante la diferenciación neuronal y neurodegeneración, utilizando diversos  
modelos celulares. Sus intereses incluyen biología celular, neurociencias, señalización celular y cáncer.  
JAVIER VARGAS MEDRANO. El oriundo de Ciudad Juárez, ingresó al programa de Biología de la UniversidadAutónoma de Ciudad Juárez  
en 1999 como parte de la primera generación del naciente programa. Ahí estudió el efecto de diferentes estructuras químicas de  
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diclorobenzenos (precursores de pesticidas) sobre ATPasas de Ca . Después de obtener el grado de Licenciado, emigró a la  
Universidad de Texas en El Paso donde comenzó su Disertación Doctoral estudiando la fosforilación del transportador de glicina de  
cerebro, lo cual en la clínica puede ser un prometedor tratamiento para Esquizofrenia. Durante su estudio doctoral fue distinguido  
dos veces como asistente de investigación con fondos del National Institute of Health and National Institute of Mental Health de los  
Estados Unidos. En el 2011, fue distinguido con el Hispanic Training Fellowship para ocupar la posición de Postdoctoral-Research  
Associate en el Texas Tech Health Science Center en El Paso, Texas. Actualmente, el doctor es miembro de la American Chemical  
Society y se encuentra inmerso en varias investigaciones sobre una de las proteínas (CCR5) responsables de la entrada del virus  
del SIDA a las células, proyecto financiado por el National Institute of Health.  
LUIS FERNANDO PLENGE TELLECHEA. Desde 1990 ingresó como becario interno del laboratorio de reproducción en la Facultad de Ciencias  
de la Universidad Autónoma de Baja California. En 1992 culminó sus estudios de Biología en la misma dependencia. Posteriormente  
realizó sus estudios de Doctorado en Ciencias Biológicas por la Universidad de Murcia, culminando en 1998. El Dr. Plenge se ha  
caracterizado por sus estudios bioquímicos en la rama de proteínas asociadas en membranas. Actualmente labora como profesor  
investigador de tiempo completo en la Universidad Autónoma de Ciudad Juárez. Cuenta con múltiples publicaciones y dirección de  
tesis de pregrado y de grado. Es actual director en jefe de la revista de ciencias, Ciencia en la Frontera, e imparte la cátedra de  
Bioquímica en el programa de Biología y de Estructura y función proteínas en la Maestría en Ciencias con orientación en genómica  
(PNP). El Dr. Plenge terminó en el 2011 una estancia Posdoctoral en el Border Biomedical Research de la Universidad de Texas at  
El Paso, en la que estudió los mecanismos bioquímicos de neurotransportadores.  
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• Vol. VI, No. 1 • Enero-Abril 2012 •