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TECNOCIENCIA CHIHUAHUA, Vol. XVIII (1) e 1402 (2024)
https://vocero.uach.mx/index.php/tecnociencia
ISSN-e: 2683-3360
Artículo de Revisión
Modelos murinos de diabetes para el estudio de
compuestos bioactivos
Murine models of diabetes for the study of bioactive compounds
*Correspondencia: adriana.soto@unison.mx (Adriana Soto-Guzmán)
DOI: https://doi.org/10.54167/tch.v18i1.1402
Recibido: 06 de noviembre de 2023; Aceptado: 13 de febrero de 2024
Publicado por la Universidad Autónoma de Chihuahua, a través de la Dirección de Investigación y Posgrado
Editor de Sección: Dr. David Morales-Morales
Resumen
La diabetes es una enfermedad metabólica de alta prevalencia internacional. La hiperglicemia y sus
complicaciones derivadas son la principal característica de la diabetes. El desarrollo de fármacos
para el control glicémico y sus complicaciones ha sido del interés de la comunidad científica por
muchos años y las estrategias para obtener evidencia de los efectos biológicos de las sustancias y
extractos de plantas son diversas. Los modelos murinos son herramientas experimentales que
permiten comprender los mecanismos fisiopatológicos de la diabetes, así como para evaluar los
efectos de compuestos obtenidos de fuentes naturales, así como sintéticos sobre la hiperglicemia, el
estrés oxidativo, la inflamación y la cicatrización de heridas en ratas y ratones diabéticos. En esta
revisión se describen los modelos murinos para el estudio de la diabetes más frecuentemente
reportados en la literatura científica actual y las estrategias que en ellos se utilizan para llevar a cabo
el estudio de la actividad biológica de extractos de plantas o compuestos sintéticos.
Palabras clave: rata diabética, ratón diabético, compuestos bioactivos, hipoglicemiante,
antioxidante, antiinflamatorio, cicatrización.
Luis Fernando López-Soto1, Carmen Candia Plata1, Viviana Reyes Marquez3, Jeanette
Arredondo Damian2, Ana Lourdes Mata-Pineda1, Gerardo Álvarez Hernández1, Rafael
Lorenzana Basaldúa4 y Adriana Soto-Guzmán1*
1 Departamento de Medicina y Ciencias de la Salud, Universidad de Sonora. Colosio y Reforma S/N, Col.
Centro, C.P. 83,000, Hermosillo, Sonora, México.
2 Programa de Posgrado en Ciencias de la Salud, Departamento de Ciencias Químico Biológicas,
Universidad de Sonora. Luis Encinas y Rosales S/N, Col. Centro, C.P. 83,000, Hermosillo, Sonora, México.
3 Departamento de Ciencias Químico Biológicas, Universidad de Sonora. Luis Encinas y Rosales S/N, Col.
Centro, C.P. 83,000, Hermosillo, Sonora, México.
4 Clínica Veterinaria Odín, Israel González y Av. Cuatro, no. 112, Col Bugambilias, C.P. 83,140, Hermosillo,
Sonora, México.
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Abstract
Diabetes is a metabolic disease of high international prevalence. Hyperglycemia and its derived
complications are the main characteristics of diabetes. The development of drugs for glycemic
control has been of interest to the scientific community for many years, and the strategies to obtain
evidence of the biological effects of substances and plant extracts are diverse. Murine models are
experimental tools for understanding the pathophysiological mechanisms of diabetes and evaluating
the effects of compounds obtained from natural sources and synthetic ones on hyperglycemia,
oxidative stress, inflammation, and wound healing in rats and diabetic mice. This review describes
the murine models for the study of diabetes most frequently reported in the current scientific
literature and the strategies used in them to study the biological activity of plant extracts or synthetic
compounds.
Keywords: diabetic rat, diabetic mice, bioactive compounds, hypoglycemic, antioxidant, anti-
inflammatory, wound healing.
Introducción
La diabetes es una enfermedad metabólica y compleja que tiene como característica principal la
hiperglicemia crónica (Aleppo et al., 2022). La hiperglicemia se origina como consecuencia de la baja
entrada de glucosa a las células causada por la deficiente producción de insulina por el páncreas o
por defectos del receptor de insulina, en los transportadores de glucosa o en otras moléculas
participantes de la ruta de la entrada y asimilación de la glucosa en las células (ElSayed et al., 2022).
La glucosa en circulación sanguínea se une a los grupos amino en las proteínas, ácidos nucleicos y
lípidos desencadenando una serie de reacciones reversibles que generan bases de Schiff y productos
de Amadori, compuestos altamente inestables que dan lugar a productos de glucosilación avanzada
(PGA) (Cárdenas-León et al., 2009). Los PGA se pueden unir a proteínas, ácidos nucleicos, lípidos e
incluso formar entrecruzamientos PGA-PGA y durante estos procesos se da la formación de radicales
libres de oxígeno que activan respuestas celulares proinflamatorias (Cárdenas-León et al., 2009; Seow
et al., 2012). Los PGA son reconocidos por los receptores para PGA (RPGA) en las superficies celulares
y con ello activan rutas de transducción de señales reguladoras tales como senescencia, apoptosis,
inflamación y estrés oxidativo (Rabbani y Thornalley, 2018). Una elevación en la cantidad de PGA en
circulación sanguínea se asocia directamente al desarrollo acelerado de esclerosis vascular, hipoxia e
inflamación tisular crónica propios de la patogénesis de las complicaciones vasculares de la diabetes
(enfermedad cardiovascular, retinopatía, nefropatía, neuropatía y pie diabético)(Cárdenas-León et
al., 2009).
Existen varios tipos de diabetes entre los que se encuentran la diabetes tipo 1 (DT1), la diabetes tipo
2 (DT2), la diabetes gestacional, y otros tipos menos frecuentes que se originan por la presencia de
síndromes monogénicos, disfunción pancreática o que son inducidas químicamente por intoxicación
o tratamientos farmacológicos (Aleppo et al., 2022). Aunque son considerables los avances en el
entendimiento de la diabetes aún existen dudas respecto a los mecanismos implicados en su
desarrollo y complicaciones (Cárdenas-León et al., 2009; Aylwin, 2016; Khan et al., 2019). Cuantiosa
información sobre los mecanismos fisiopatológicos y moleculares de la diabetes y sus complicaciones
se ha obtenido mediante la realización de investigación en animales empleando gatos, perros y
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roedores a los que se les induce el desarrollo de diabetes o en casos específicos lo desarrollan
espontáneamente (Aylwin, 2016; Brito-Casillas et al., 2016). Particularmente, los modelos in vivo de
diabetes que emplean ratas y ratones ofrecen la ventaja de ser económicos en comparación a otros
especímenes de mayor tamaño (Brito-Casillas et al., 2016).
El control glicémico es primordial para el manejo de la diabetes y son muchos los estudios que han
permitido el avance en este campo, desde la producción de insulina, metformina y sulfonilureas,
seguidas del surgimiento de los inhibidores de alfa glucosidadas, las tiazolinedionas (TZD) y las
meglitinidas en los 90s, y posterior al año 2000 surgen las incretinas y los inhibidores de los
cotransportadores de sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2) (Nauck et al., 2021). Asimismo, a casi un siglo
desde el inicio del uso clínico de insulina exógena para el tratamiento de la diabetes se siguen
haciendo investigaciones para mejorar sus preparaciones, los dispositivos con los que se aplica,
desarrollo de fármacos coadyuvantes, preparaciones para su administración oral, nasal y dérmica,
entre otras, para lo cual se requiere el empleo de modelos murinos en su fase de investigación
preclínica (Hallschmid, 2021; Reidy et al., 2021).
En búsqueda de una alternativa a los medicamentos alopáticos, los tratamientos tradicionales han
sido ampliamente estudiados para el manejo de la diabetes. Se encuentran disponibles más de 400
plantas, de las cuales solo de una fracción se ha estudiado científica y clínicamente su eficacia,
demostrándose que la presencia de compuestos flavonoides, fenólicos, terpenoides y cumarinas son
efectores de carácter antidiabético en las plantas que los poseen (Kumar-Shubham, 2021). Algunos
ejemplos de fármacos hipoglicemiantes que se obtienen de origen natural son acarbosa, miglitol y
voglibose, y como tratamiento de problemas circulatorios el Pycnogenol®. Una ventaja de los
medicamentos a base de hierbas es la baja atribución de efectos adversos, por lo que resultan ser
blanco de interés de estudio en la búsqueda de nuevas moléculas con efecto antidiabético (Kumar-
Shubham, 2021).
En la actualidad la diabetes representa un problema de salud pública mundial debido a su alta
prevalencia y mortalidad. Los modelos animales nos permiten elucidar los aspectos fisiopatológicos
de la diabetes y avanzar en el desarrollo de nuevos tratamientos para control glucémico y para inhibir
el desarrollo y avance de las complicaciones vasculares de la diabetes (Aylwin, 2016; Kumar-
Shubham, 2021). Se realizó una revisión de artículos científicos actuales sobre modelos animales para
el estudio de la diabetes y sus tratamientos en las plataformas PubMED, SciELO, Scopus y Google
Académico. En la presente revisión narrativa se describen los modelos murinos de diabetes más
empleados en la actualidad para el estudio de compuestos naturales y sintéticos con fines
terapéuticos, así como las estrategias metodológicas para llevarlos a cabo.
Modelos animales de experimentación
La investigación científica para el diseño de nuevos medicamentos debe de llevarse a cabo de
manera estructurada iniciando con ensayos in silico e in chimico que generen evidencia de la
pertinencia de una siguiente etapa de estudio en microorganismos o cultivos de células de mamíferos
(in vitro) que justifique el uso de animales de experimentación (in vivo) para evaluar los efectos
farmacológicos y toxicológicos. Una vez concluidos los ensayos en modelos animales que descarten
el riesgo en su uso se da paso a la etapa clínica de la investigación (Fig. 1) (Díaz et al., 2020).
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El empleo de animales en investigación es un recurso al que se debe acudir cuando se han agotado
las alternativas in vitro o in silico para responder la pregunta de investigación. Es un proceso que debe
ser regulado en las instituciones donde se realiza para garantizar que se utilice el número mínimo de
especímenes para cubrir los objetivos de la investigación y refinar los procedimientos de cuidado,
reproducción y vivienda de los especímenes con la finalidad de reducir al mínimo el sufrimiento o
dolor de acuerdo a los principios éticos de las 3R (reducción, reemplazo y refinamiento) (Couto y
Cates, 2019; Díaz et al., 2020). Para evaluar el efecto y mecanismo de acción de compuestos bioactivos
para el tratamiento de la diabetes se han utilizado numerosos modelos murinos, algunos de ellos son
en ratas o ratones que presentan de manera espontánea la enfermedad y en otros en los que se induce
su desarrollo intencionalmente (Fig. 2) (Slavikova et al., 2018).
Modelos espontáneos de diabetes
Existen modelos de ratas y de ratones en los que a través de cruzas endogámicas de un animal
que presenta uno o varios rasgos fenotípicos de la diabetes se generan estirpes de roedores con un
linaje propenso a este padecimiento y se le denomina a este linaje modelo espontáneo de diabetes, ya
que el animal no ha sido sujeto a manipulaciones para presentar diabetes (Weiss et al., 2005; Arias-
Díaz y Balibrea, 2007). Los modelos espontáneos autoinmunes más frecuentemente empleados son
el ratón NOD, las Ratas BB (Biobreeding) y las Ratas LEW.1AR1-iddm (Pandey y Dvorakova, 2019).
Ratas de BioBreeding (BB). Las ratas de cría biológica o BB (del inglés BioBreeding) son ratas Wistar
exogámicas y representan un modelo de diabetes autoinmune de tipo espontáneo, desarrollan
diabetes aproximadamente el 90 % de los casos justo después de la semana 8 y 9 de vida en ambos
sexos. Posterior al destete se da una sobre expresión de interferón α y del complejo mayor de
histocompatibilidad clase 1 (MHC 1), seguida de una infiltración de macrófagos, células asesinas
naturales (NK), células dendríticas, células T y en menor medida células B, lo que desencadena auto
reactividad de las células β pancreáticas y destrucción de los islotes. El fenotipo diabético de las ratas
BB se caracteriza por desarrollar hiperglucemia, hipoinsulinemia, pérdida de peso, cetonuria y
requiere una intervención inmediata de terapia con insulina para su supervivencia. La presencia de
linfopenia en este modelo es la principal desventaja para su uso en la investigación en la DT1, dado
a que esta condición no es característica de la DT1 en humanos (Pandey y Dvorakova, 2019).
Ratas LEW.1AR1-iddm. Las ratas LEW.1AR1-iddm representan un modelo espontáneo autoinmune
para el estudio de DT1, surge de una mutación espontánea en genes del loci para el MHC de ratas
LEW.1AR1. Las ratas LEW.1AR1-iddm generalmente manifiestan diabetes (aproximadamente el 20 %
de los casos) justo en la pubertad sin alguna diferencia entre machos y hembras. Cuando existe la
endogamia en las ratas LEW.1AR1-iddm con diabetes la incidencia de este padecimiento puede
incrementarse hasta un 60 % de las camadas resultantes en ambos sexos (Weiss et al., 2005). El
fenotipo de diabetes en las ratas LEW.1AR1-iddm se caracteriza por hiperglucemia, glucosuria,
cetonuria y poliuria, así como la destrucción apoptótica de las células β de los islotes de Langerhans
posterior a la infiltración de linfocitos B y T, macrófagos y células NK (Weiss et al., 2005; Arndt et al.,
2018). En contraste con la rata BB y el ratón NOD (diabético no obeso), la rata LEW.1AR1-iddm
sobrevive bien después del inicio de la diabetes y no presenta otras afecciones autoinmunes, lo que
hace que este modelo de rata LEW sea adecuado para estudiar las complicaciones de la diabetes
(Arias-Díaz y Balibrea, 2007).
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Figura 1. Etapas del estudio de compuestos con potencial terapéutico para diabetes. Realizado en
BioRender.com.
Figure 1. Stages of the study of compounds with therapeutic potential for diabetes. Created in BioRender.com.
Ratón NOD. El ratón NOD es el modelo animal de preferencia para comprender los mecanismos
fisiopatológicos de las enfermedades autoinmunes, entre ellas la DT1 (Miyazaki et al., 1985; Pandey
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y Dvorakova, 2019). En la tercera o cuarta semana de edad los islotes pancreáticos de los ratones
NOD son infiltrados por células inmunes innatas principalmente por linfocitos CD4+ y CD8+ junto
con células NK, linfocitos B, células dendríticas (DC), macrófagos y neutrófilos (Miyazaki et al., 1985;
Willcox et al., 2009), lo que lleva a la destrucción de los islotes y pérdida de alrededor del 90 % de la
insulina pancreática en un periodo de 10 a 14 semanas en el cual termina estableciéndose la diabetes
(Miyazaki et al., 1985). Los ratones del modelo NOD pierden peso rápidamente y requieren la
administración de un tratamiento con insulina para sobrevivir hasta las 30 semanas de edad en
promedio (Miyazaki et al., 1985). Los ratones NOD desempeñan un rol determinante en la
comprensión de la fisiopatología de la enfermedad humana, ayudan a los investigadores a diseñar y
evaluar objetivos terapéuticos en la DT1 (Willcox et al., 2009; Pandey y Dvorakova, 2019).
Ratón Akita. Es un ratón C57BL/6NSlc que presenta una mutación espontánea en el gen II de la
insulina (Ins2), en su forma homocigota rara vez sobrevive 12 semanas. Presentan hipoinsulinemia,
hiperglucemia, polidipsia y poliuria. El modelo de ratón Akita se utiliza para el estudio del estrés del
retículo endoplasmático en las células β pancreáticas (Chang y Gurley, 2012), y se puede considerar
como un modelo animal para el estudio de la neuropatía autonómica simpática diabética y de
nefropatía diabética debido a las similitudes clínicas que presentan con estas afecciones en el humano
(Chang y Gurley, 2012; He et al., 2019).
Modelos de diabetes inducidos
La generación de ratas y ratones que presenten una o más características clínicas de diabetes es
posible mediante la manipulación genética de los murinos o mediante la administración de
corticoides y fármacos que causan la destrucción de las células β del páncreas a estos modelos se les
denomina modelos inducidos (Fig. 2).
Inducción química. Mediante el uso de productos químicos como el aloxano y la estreptozotocina
(STZ) considerados diabetogénicos potentes, mismos que funcionan como análogos de glucosa
altamente citotóxicos y acumulables en células β pancreáticas a través del transportador de glucosa
2 (GLUT2) provocando su destrucción. Dosis elevadas a 50 mg·kg-1 intravenosas de STZ pueden
producir diabetes irreversible en ratas. El fármaco más ampliamente utilizado para inducir diabetes
en ratas en la STZ la cual mediante su actividad alquilante de ácidos nucleicos conduce a la
fragmentación del ADN (Pandey y Dvorakova, 2019).
Inducción hormonal. La administración de glucocorticoides, como la dexametasona, en distintos
periodos de la vida, puede afectar selectivamente la acción de la insulina e inducir resistencia a la
misma. Algunas otras hormonas que pueden causar estos efectos al ser administradas en exceso son
las catecolaminas y la somatostatina.
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Figura 2. Diabetes espontánea e inducida. La diabetes en murinos puede desarrollarse por mutaciones
espontáneas o ser inducida mediante la administración de fármacos. Creado en BioRender.com.
Figure 2. Spontaneous and induced diabetes. Diabetes in murines can develop through spontaneous mutations
or be induced by drug administration. Created at BioRender.com.
Manipulación genética. La manipulación de un gen o grupo de genes cuyo producto esté relacionado
con el metabolismo de la glucosa en ratones (principalmente) ha permitido la generación de modelos
de estudio de la diabetes. Las modificaciones pueden ser diversas, denominándose ratones
transgénicos cuando se induce la sobre activación de un gen particular, ratón Knock-out cuando se
elimina al gen o genes particulares y ratón Knock-in cuando se reemplaza un gen con otra versión
alterada del mismo (Fig. 2).
Un ejemplo de modelos de diabetes en ratones modificados genéticamente es el ratón LepRdb/db, este
modelo se desarrolló a través de la inducción de una mutación en el gen db que codifica para el
receptor de leptina. Los ratones LepRdb/db desarrollan obesidad, hiperinsulinemia e hiperglucemia
dentro del primer mes de vida y posterior a los tres meses hay un pico de hiperglucemia e hipo
insulinemia. Este modelo es frecuentemente empleado para estudio de dislipidemia diabética o en
estudio de agentes miméticos y de sensibilizadores de insulina (Guilbaud et al., 2019; Pandey y
Dvorakova, 2019).
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Estrategias para estudio de la actividad biológica de compuestos en modelos
murinos de diabetes
El estudio y caracterización de nuevos compuestos bioactivos con actividad antidiabética
requiere el empleo de modelos animales en sus etapas preclínicas, y los modelos murinos de diabetes
son la herramienta ideal para este propósito.
Compuestos hipoglicemiantes
El objetivo central en el tratamiento de la diabetes es mantener la glucemia en niveles normales
o lo más cercano a ello, y para lograrlo son empleados tratamientos con fármacos denominados
hipoglicemiantes. El número de fármacos hipoglicemiantes se ha incrementado permitiendo que
exista la oportunidad de un manejo individualizado de los pacientes. Actualmente, existen fármacos
hipoglicemiantes con mecanismos de acción, efectos secundarios, limitaciones y riesgos diversos
(Tabla 1) (Dalama y Mesa, 2016), lo que hace necesario el desarrollo de compuestos con capacidad
hipoglicemiante que permitan a pacientes no respondedores a determinados fármacos preexistentes
el control adecuado de su glicemia.
Estrategias para el estudio de la actividad hipoglicemiante en modelos murinos
Una estrategia para el estudio del efecto hipoglicemiante de compuestos bioactivos es su
administración oral en ratas Wistar inducidas con STZ y monitorización periódica posterior de
niveles de glucosa sérica (Bell y Hye, 1983), tal como la realizada por Guerrero-Romero et al., quienes
usan este modelo de diabetes para evaluar la capacidad hipoglicemiante de suplementos comerciales
de cúrcuma (Curcuma longa) y del extracto de cáliz de tomate verde (Physalis ixocarpa Brot.) (Guerrero-
Romero et al., 2020, 2021).
En los modelos de ratas diabéticas más allá del estudio del impacto sobre los niveles séricos de
glucosa es factible estudiar el mecanismo de acción de los compuestos y su efecto a nivel orgánico;
para lograr esto se administra (vía oral, intraperitoneal o intradérmica, según corresponda) el extracto
o compuesto aislado a probar a grupos de ratas con diabetes y sin diabetes por un periodo mínimo
de cuatro semanas espacio de tiempo en el cual se obtienen periódicamente muestras sanguíneas de
la vena de la cola y de las que se evalúan niveles de glucosa sérica utilizando un glucómetro o kits
colorimétricos. Es además factible la determinación de otros parámetros tales como los niveles de
insulina sérica mediante prueba de ELISA comercial y el análisis de proteínas y metabolitos del suero,
plasma u orina por espectrometría de masas para elucidar el mecanismo de acción particular
hipoglicemiante de los compuestos estudiados (Wang et al., 2021). Sumado a lo anterior, biopsias de
tejido hepático pueden ser analizadas mediante técnicas proteómicas tales como electroforesis de
proteínas, inmuno detección por Western Blotting (WB) y en su caso espectrometría de masas, para
detectar diferencias en proteínas asociadas al metabolismo de glucosa (e.g., GLUT2, INSR, IRS-1,
entre otras) y técnicas transcriptómicas tales como la secuenciación masiva y los microarreglos que
permitan evaluar la activación de genes implicados en la actividad hipoglicemiante. Así mismo es
factible la realización de estudios histopatológicos de tejido pancreático para la evaluación de
reversión del daño de las células beta generado por la STZ en los grupos de ratas Wistar tratados con
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el o los compuestos probados. Tal es el caso de Mahana et al. (2023), al estudiar la capacidad
hipoglicemiante de los componentes witanólidos y flavonoides del extracto etanólico de Physalis
pruinosa.
Tabla 1. Fármacos utilizados para el control glicémico en la diabetes, su mecanismo de acción y ejemplos.
Table 1. Drugs used for glycemic control in diabetes, their mechanism of action and examples.
Estructura
Mecanismo de acción
Ejemplos
El principal mecanismo
descrito es a nivel hepático
donde reduce la
gluconeogénesis y
glucogenólisis (Di Magno et
al., 2022).
Metformina
Estimula la secreción de
insulina por células β del
páncreas y potencia la insulina
endógena a nivel periférico
(Rosas-Saucedo et al., 2019).
Glibenclamida
Glipizida
Glicazida MR
Glimepirida
Retrasa la digestión de
carbohidratos en el intestino
delgado (Fisher, 2022).
Acarbosa
Miglitol
Produce un aumento de
sensibilidad a insulina de
células hepáticas, tejido
adiposo y músculo esquelético
(Yabeta et al., 2022).
Pioglitazona
Rosiglitazona
Inhibición rápida y completa
de actividad de DPP-4.
Potencia sensibilidad a
glucosa de células β,
favoreciendo secreción de
insulina (Andersen et al.,
2018).
Saxagliptina
Sitagliptina
Vidagliptina
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Incrementa, de forma glucosa-
dependiente, la secreción de
insulina de las células ß
pancreáticas. Suprime la
secreción de glucagón (Yabeta
et al., 2022).
Exenatida
Liraglutida
Semaglutida
Efpeglenatida
Inhibidor competitivo
reversible y selectivo
altamente potente del SGLT2.
Inhibe la reabsorción de
glucosa en el lóbulo proximal
renal, permitiendo su
eliminación por orina (Cowie
y Fisher, 2020).
Canagliflozina
Dapagliflozina
Enfagliflozina
DPP-4, di-peptidil peptidasa 4; GLP-1, péptido similar al glucagón tipo 1; SGLT2, cotransportador de sodio-
glucosa tipo 2.
Compuestos antioxidantes
El estrés oxidativo es resultado de un desbalance entre la producción de radicales libres y la
habilidad del organismo de eliminarlos ya sea por medio de mecanismos endógenos o mediante la
participación de sustancias exógenas con capacidad antioxidante (Santos-Sánchez et al., 2019). Existen
diferentes tipos de compuestos antioxidantes que se clasifican de acuerdo con su estructura química
y mecanismo de acción, entre los que se encuentran los polifenoles, carotenoides, taninos y vitaminas
de los cuales se han identificado y caracterizado más de 8,000 compuestos en productos extraídos de
plantas, animales y microorganismos mediante técnicas tales como la extracción con solventes,
extracción con fluidos supercríticos, extracción asistida con microondas y extracción enzimática, por
mencionar algunas (Oroian y Escriche, 2015; Santos-Sánchez et al., 2019), tal es el caso de la curcumina
obtenida de Curcuma longa, la cual disminuye los niveles de ROS y del flavonoide kaempferol,
derivado de té verde y otras fuentes, que con su actividad antioxidante disminuye los niveles de IL-
1 β t de TNF-α en ratones con neuropatía (Abo-Salem, 2014; Unuofin y Lebelo, 2020).
El análisis de la capacidad antioxidante in vitro es un buen indicador de una actividad antioxidante
in vivo, una vez que se observa favorable, es cuando debe ser estudiado el efecto antioxidante del
compuesto en modelos animales de experimentación.
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Estrategias para el estudio del efecto antioxidante en modelos murinos de
diabetes
Durante los procedimientos de administración de los compuestos con potencial antioxidante se
debe cuidar especialmente la manipulación y el almacenamiento del compuesto dada la
biotransformación a la que se puede enfrentar (e.g., biotransformación por exposición a luz, calor o
altas concentraciones de oxígeno). El modelo rata diabética inducido con STZ es el más
frecuentemente utilizado para la evaluación de actividad antioxidante de un compuesto en diabetes
in vivo (Pandey y Dvorakova, 2019). Una vez establecida la diabetes se administran dosis
determinadas de los compuestos a probar durante un régimen específico de tiempo en las ratas, al
completarse los tiempos establecidos se obtienen muestras de fluidos y tejidos de interés (e.g., orina,
plasma, suero, eritrocitos, líquido cerebro espinal, saliva, tejido hepático, etc.) en los que se estima la
concentración de Glutation (GSH) reducido, actividad de superóxido dismutasa (SOD), glutatión
peroxidasa (GSH-Px) y de catalasa, así como el porcentaje de peroxidación de lípidos y estudio
metabolómico de plasma, suero y orina mediante espectrometría de masas y cromatografía líquida
de alta presión, entre otras (Wang et al., 2021).
Lui et al. en el 2019 utilizaron ratas Wistar con diabetes inducida con STZ para evaluar la capacidad
antioxidante de los polisacáridos de las hojas de Guayaba (Psidium guajava). Administraron
diariamente por vía oral el extracto por un periodo de tres semanas a grupos de ratas con diabetes y
ratas sin diabetes. Al concluir el tiempo obtuvieron muestras sanguíneas por punción en la vena infra
orbital y muestras de tejido hepático, renal y pancreático, en las que determinaron concentración de
radicales libres, malondialdehido (MDA), actividad de SOD y catalasa mediante kits comerciales,
obteniendo resultados de efecto antioxidante de los polisacáridos de hoja de guayaba dada la
reducción de los niveles de MDA y actividad de SOD en el modelo de diabetes (Luo et al., 2019).
Compuestos antiinflamatorios
La inflamación es un proceso desencadenado por daño tisular o infección por agentes patógenos
de manera secuencial y organizada tanto por las células afectadas como por las células del sistema
inmunológico que acuden al sitio de la lesión (Tu et al., 2022). El incremento de PGA derivado de la
hiperglicemia crónica, así como la resistencia a la insulina, conducen a la activación de células del
sistema inmune que producen moléculas proinflamatorias que llaman al establecimiento del estado
de activación persistente del endotelio vascular, lo que se reconoce como daño endotelial (Maruhashi
and Higashi, 2021; Nauck et al., 2021).
Un ejemplo ampliamente utilizado en el tratamiento de la diabetes desde finales de los años 90 son
las tiazolidinedionas mismas que favorecen la sensibilidad a la insulina y con ello disminuyen los
niveles de citocinas proinflamatorias. En esa misma línea posteriormente se ha demostrado que el
análogo de GLP-1 liraglutida induce el incremento de adiponectina, una citocina antiinflamatoria
disminuida en diabetes y obesidad (Dahlqvist et al., 2018). Por lo tanto, el control glicémico e
inflamatorio son determinantes para la prevención y el tratamiento adecuado de las complicaciones
vasculares y de los nervios que caracterizan a los pacientes con diabetes (Tilg y Moschen, 2008; Luo
et al., 2021; Nauck et al., 2021; Tu et al., 2022).
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Estrategias para el estudio de la actividad antiinflamatoria en modelos in vivo de
diabetes
Para caracterizar la actividad antiinflamatoria de compuestos obtenidos de plantas o sintéticos se
emplean comúnmente ratas Wistar con diabetes previamente establecida a las que se les administra
un esquema de dosis de las diferentes sustancias a evaluar por periodos de 4 a 8 semanas, se obtiene
muestras de sangre de la vena de la cola semanalmente y al final del tratamiento se obtienen muestras
de tejido de interés (Furman, 2021).
El suero o plasma es sometido a la determinación de la concentración de moléculas asociadas a
inflamación, el ensayo de inmunoadsorción ligado a enzimas (ELISA), el Western blot (WB), la
citometría de flujo y la nefelometría cuantitativa son algunas de las múltiples técnicas que permiten
la inmuno detección de marcadores de inflamación circulantes en sangre, tales como la proteína C
reactiva (PCR), ácido siálico, proteína amiloide A, Factor de Necrosis Tumoral (TNF), adiponectina,
por mencionar algunos. Las muestras de tejido pueden ser sometidas a análisis histopatológico para
determinar la presencia de infiltración de células inflamatorias en el tejido u órgano estudiado;
análisis inmunohistoquímico para la detección de proteínas proinflamatorias (p.e., TNF-a e IL 1) y
antiinflamatorias (p.e., IL 10 y TGF-β) en el tejido de interés; citometría de flujo para evaluar la
presencia de marcadores celulares de inflamación. Asimismo, el análisis de los ácidos nucleicos
extraídos del tejido nos permite evaluar la activación de genes codificantes de moléculas asociadas a
inflamación mediante la técnica de qPCR, microarreglos de genes inflamatorios y secuenciación
masiva (Fu et al., 2021), por mencionar algunas técnicas.
Un ejemplo de estudio del efecto antiinflamatorio es el realizado en ratas Wistar diabéticas inducidas
con STZ vía intraperitoneal es el publicado por Mahana et al. (2023), quienes analizaron la capacidad
antiinflamatoria del extracto etanólico de Physalis pruinosa, que contiene componentes de las familias
witanólidos y flavonoides (Mahana et al., 2023). Una vez establecida la enfermedad en el modelo in
vivo se administró vía oral el extracto etanólico de Physalis pruinosa a los grupos de ratas controles y
diabéticas por espacio de cuatro semanas. Posteriormente, el hígado y páncreas fue analizado
mediante WB y se detectó disminución en las proteínas p30-MAPK, ERK1/2, NF-KB y TNF-a en el
grupo de ratas tratadas con el extracto etanólico, por lo que determinaron que el extracto etanólico
de Physalis pruinosa presenta actividad antiinflamatoria a través de la vía MAPK y ERK1/2 (Mahana
et al., 2023).
Compuestos inductores de cicatrización
La hiperglicemia crónica induce cambios vasculares que comprometen el suministro de sangre
a los tejidos. En el caso de presencia de heridas, el escaso flujo sanguíneo genera un ambiente hipóxico
que disminuye la velocidad de recuperación del tejido e incrementa la posibilidad de infección
(Garrido et al., 2003; Rodríguez Chula et al., 2020). El pie diabético es la principal causa de amputación
de un miembro inferior dado que la pobre irrigación e hipoxia tisular permite el desarrollo de
necrosis (Garrido et al., 2003). Ya sea como apósitos o cremas de biopolímeros sintéticos, de
nanopartículas, de infusiones o de extractos de plantas, existen estudios enfocados en desarrollar
tratamientos que mejoren la capacidad de cierre de heridas en pacientes con diabetes, para lo que
utilizan en su etapa preclínica a modelos murinos de diabetes.
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Estrategias para el estudio de agentes cicatrizantes en modelos de diabetes
Los modelos murinos de cicatrización más frecuentemente utilizados son los de recuperación
de una herida de segunda intención y el modelo de quemaduras (Politis y Dmytrowich, 1998; Dunn
et al., 2013; Abdullahi et al., 2014; Martínez-Higuera et al., 2021; Chen et al., 2022).
Modelo de cicatrización de la herida de segunda intención. Este modelo plantea el mimetizar las
heridas que se generan en los pacientes con pie diabético. Para realizar este modelo primero se
anestesia a los animales de experimentación por vía intraperitoneal o intramuscular, según se
prefiera. Posteriormente, se elimina todo el pelo del área y se realiza la herida con un punzón de
anclaje dérmico de biopsia y se administra el compuesto a analizar por vía oral o tópica directamente
sobre la herida a intervalos de tiempo según corresponda. Se monitoriza la recuperación de la herida
midiendo la misma con un vernier para calcular su % de retracción (Ecuación 1) y analizando
indicadores histológicos a distintos tiempos de recuperación de la herida (Martínez-Higuera et al.,
2021).
% 
  Ec. (1)
Un ejemplo de este procedimiento es el desarrollado por Chen et al. (2021) quienes con el objetivo de
evaluar la actividad cicatrizante de geniposide en un modelo de rata diabética inducida con STZ
realizaron una herida de segunda intención en el dorso de la rata y administraron oralmente la
geniposide a diferentes concentraciones diariamente por siete días (Fig. 3). La recuperación de la
herida se evaluó midiendo la herida e indicadores histológicos de biopsia de la herida al séptimo día.
Geniposide redujo significativamente la lesión a los 7 días de tratamiento en comparación con el
grupo control de vehículo y sin tratamiento. Mediante histología se evidenció la reducción
significativa de la infiltración de células inflamatorias y la proliferación de fibroblastos en la región
central de la herida (Chen et al., 2022).
Modelo de cicatrización de la herida de quemaduras. En murinos se realiza con anestesia mediante
vía intraperitoneal o intramuscular, se elimina el pelo del área y se realiza contacto con una solera de
metal adaptada a un cautín con el propósito de controlar la temperatura y área de la lesión inicial
(Martínez-Higuera et al., 2021), una vez generada la herida se administra el compuesto por vía oral o
tópica, según corresponda (Martínez-Higuera et al., 2021). La recuperación de la herida se evalúa
midiendo la misma para calcular su retracción (Ecuación 1) y evaluando indicadores histológicos a
distintos tiempos (Fig. 3).
Un ejemplo de aplicación del modelo de cicatrización de quemaduras es el trabajo desarrollado por
Martínez et al. (2021) quienes estudiaron la capacidad cicatrizante de un hidrogel de Carbopol con
nanopartículas de plata acopladas a extracto de Mimosa tenuiflora en un modelo de quemadura de
segundo grado en rata Wistar diabéticas inducidas con STZ, emplearon ketamina/xilazina (70 mg kg-
1/8 mg kg-1) vía intraperitoneal como anestésico y realizaron una quemadura de segundo grado de
diámetro controlado en el dorso lateral de ratas diabéticas y controles, empleando un metal a 110 °C
en contacto con la piel de la rata durante 10 segundos. El grado de la quemadura fue confirmado
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histológicamente y una vez generada la herida se procedió a aplicar diariamente y de forma tópica el
hidrogel con las nanopartículas de plata y el extracto de Mimosa tenuiflora por espacio de 14 días; el
proceso de recuperación de la herida fue medida por un vernier electrónico diariamente y al final se
tomó biopsia de la piel cicatrizada para su análisis histológico. Martínez et al. (2021), evidenciaron
que el hidrogel de Carbopol con nanopartículas de plata acopladas a extracto de Mimosa tenuiflora
reduce significativamente la herida por quemadura en un tiempo menor al que presentaron los
grupos controles sin tratamiento. Como hallazgos histológicos se mostró reducción de la infiltración
de células inflamatorias y la proliferación de fibroblastos en la región central de la herida en
preparados de hematoxilina y eosina (Martínez-Higuera et al., 2021).
Figura 3. Estrategia para el estudio de cicatrización en modelos murinos de diabetes. Creado en BioRender.com.
Figure 3. Strategy for the study of healing in murine models of diabetes. Created in BioRender.com.
Consideraciones al emplear modelos murinos de diabetes
Factores genéticos, ambientales y epigenéticos dan lugar a síntomas y cuadros clínicos
particulares en diferentes tipos de diabetes lo que hace incorrecta la generalización de los modelos
murinos de diabetes para el estudio de esta patología y sus tratamientos (ElSayed et al., 2022). En el
caso de la DT1 hay destrucción de las células beta del páncreas y por lo tanto ausencia de insulina, a
diferencia de la DT2 donde se presenta resistencia a la insulina entre otros factores.
Los modelos murinos de diabetes poseen características particulares que se deben considerar al
momento de su elección y diseño de la estrategia experimental, e.g., los ratones obesos LepRdb/db nos
permitirán estudiar aspectos relacionados a la resistencia a la insulina (Guilbaud et al., 2019), mientras
que los ratones Akita dado que presentan glomerulopatía por deposición de IgA no serán una buena
elección para el estudio de la función renal, por mencionar algunos (Tabla 2) (Chang y Gurley, 2012).
Por lo tanto, la elección del modelo de diabetes debe realizarse en consideración al tipo de tratamiento
en el estudio propuesto y con entendimiento de la fisiopatología del modelo seleccionado (Yagihashi,
2023).
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Conclusiones
El estudio de nuevos compuestos bioactivos para el desarrollo de tratamientos de la diabetes y
sus complicaciones es un campo de investigación que se encuentra en continuo avance. La realización
de ensayos in vivo en etapas preclínicas de estudio de sustancias bioactivas es indispensable previo a
la realización de ensayos clínicos en humanos. Las ratas y ratones son especímenes de
experimentación con múltiples ventajas sobre otros modelos animales por su tamaño, espacio
requerido, costo y capacidad de manipulación, además de que desarrollan de manera inducida o
espontánea cuadros clínicos que asemejan a los de la DT1 o DT2 presentes en humanos, haciéndose
posible evaluar en estos animales los efectos hipoglicemiantes, antiinflamatorios, antioxidantes y
cicatrizantes de los compuestos propuestos mediante procedimientos que son reproducibles, actuales
y ampliamente reportados.
Tabla 2. Ventajas y limitaciones de los modelos murinos de diabetes.
Table 2. Advantages and limitations of murine models of diabetes.
Modelo
Ventajas/aplicaciones
Limitaciones
Referencias
Espontáneos
Ratas BB
Estudio de RI y obesidad
asociada a la diabetes.
Tratamientos para ACV e
inamación.
Estudios de intervención.
Requiere insulina para
sobrevivencia.
Deciencia de células T.
Propensas a desarrollar
tiroiditis.
Estudio de DT1.
(Dalco y Dave,
2023; Martín-
Carro et al.,
2023)
Ratas
LEW.1AR1-iddm
Sobrevivencia mayor que
ratas BB y ratones NOD,
ideales para estudios de
largo plazo.
Incremento de citocinas
proinamatorias en los
islotes.
(Martín-Carro
et al., 2023)
Ratón NOD
Estudio de la DT1
autoinmune.
Estudios de intervención en
nefropatía y neuropatía.
Requiere insulina para
sobrevivir después de las
30 sem.
Estudio de DT1.
La presencia de
patógenos inhibe
desarrollo de diabetes.
Algunas drogas ecientes
en este modelo no lo son
en humanos.
(Olivares et al.,
2017;
Yagihashi,
2023)
Ratón Akita
Estudio de DT1 como
alternativa al modelo con
STZ.
Neuropatía y retinopatía
diabética.
Estudio de DT1.
No empleados para
estudios renales.
Sobrevivencia < 12 sem.
(Dalco y Dave,
2023; Olivares
et al., 2017)
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Inducidos
Inducción con
STZ
Bajo costo.
Requiere bajas dosis para
desarrollo de diabetes.
Estudios de intervención.
En combinación con dietas
altas en grasas puede
generar cuadros clínicos de
DT2.
La STZ es altamente tóxica
y carcinogénica.
Daño a hepático y renal
por STZ atribuible a la
diabetes.
Sobrevivencia hasta las 20
sem.
(Dalco y
Dave, 2023;
Martín-Carro
et al., 2023;
Olivares et
al., 2017)
Inducción con
aloxano
Estudios de intervención.
En combinación con dietas
altas en grasas puede
generar cuadros clínicos
propios de DT2.
Daño renal atribuible a la
diabetes.
Sobrevivencia hasta las 20
sem.
(Olivares et
al., 2017)
Ratones
LepRdb/db
Estudio de inamación y
ACV, dislipidemia,
obesidad y RI.
Estudios de intervención.
Costo y mantenimiento.
(Dalco y
Dave, 2023;
Martín-Carro
et al., 2023;
Yagihashi,
2023)
BB, BioBreeding; RI, resistencia a la insulina, ACV, accidente cerebro vascular; DT1, diabetes tipo 1;
NOD, diabético no obeso; STZ, estreptozotocina; DT2, diabetes tipo 2.
Contribuciones de los autores
Conceptualización, M.C.P., G.A.H. y L.L.S.; investigación, A.M.P.; redacción-redacción del
borrador original, V.R.M., J.A.D. y A.L.M; redacción-revisión y edición, A.S.G., V.R.M. y R.L.B.;
supervisión, A.S.G. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.
Agradecimientos
Agradecemos a la Universidad de Sonora y al Consejo Nacional de Humanidades, Ciencias y
Tecnologías (CONAHCyT) por la beca otorgada a JAR y por el financiamiento CB-2016 número
285059.
Conflicto de interés
Los autores declaran no tener conflicto de intereses.
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