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TECNOCIENCIA CHIHUAHUA, Vol. XVII (1) e 1194 (2023)
https://vocero.uach.mx/index.php/tecnociencia
ISSN-e: 2683-3360
Artículo de Revisión
Dos eventos genéticos sobresalientes en carcinoma
oral de células escamosas: Variante c.-93 G>A y
metilación del promotor de MLH1
Two genetic events present in oral squamous cell carcinoma: c.-93 G>A
variant and MLH1 promoter methylation
*Correspondencia: perla.gutierrez@uas.edu.mx (Perla Yareli Gutiérrez Arzapalo)
DOI: https://doi.org/10.54167/tch.v17i2.1194
Recibido:: 01 de abril de 2023; Aceptado: 22 de junio de 2023
Publicado por la Universidad Autónoma de Chihuahua, a través de la Dirección de Investigación y Posgrado
Resumen
El cáncer oral en México, se ubica en el lugar 21 en incidencia y 24 en mortalidad, sin embargo, cada
década su incidencia aumenta debido a la exposición a factores de riesgo que han sido asociados a
esta neoplasia: consumo de tabaco y alcohol, exposiciones virales y eventos genéticos específicos
dentro de los que destacan la presencia de la variante c.-93G>A y la metilación del gen MLH1, por lo
que el objetivo de la presente revisión se centra en describir el impacto de estos dos eventos en el
desarrollo de cáncer oral de células escamosas (COCE). Se ha propuesto que la SNV c.-93G>A en el
gen MLH1 puede estar relacionada con alteraciones en la tasa transcripcional, además de asociarse
con el riesgo y pronóstico del COCE, mientras que la metilación se ha asociado con una disminución
e incluso supresión de la expresión proteica. Ambas alteraciones repercuten sobre la expresión de la
proteína, afectado el proceso de reparación del DNA y al ser parte esencial de fisiopatología es
relevante realizar el análisis de la variante c.-93 G>A y la metilación del gen MLH1 en pacientes con
carcinoma oral de células escamosas.
Anna Guadalupe López Ceballos11, José Miguel Moreno Ortiz1, Manuel Alejandro Rico Méndez1,
Saúl Armando Beltrán Ontiveros2, Héctor Melesio Cuén Díaz2, Erik Lizárraga Verdugo2, Sofía
Esmeralda Madueña Angulo2, Víctor Alfredo Contreras Rodríguez3, Perla Yareli Gutiérrez
Arzapalo2*
1 Instituto de Genética Humana “Dr. Enrique Corona Rivera”. Departamento de Biología Molecular y
Genómica. Centro Universitario de Ciencias de la Salud. Universidad de Guadalajara. Sierra Mojada 950, Col.
Independencia, C.P. 44340, Guadalajara, Jalisco, México
2Centro de Investigación y Docencia en Ciencias de la Salud, Universidad Autónoma de Sinaloa, Culiacán
Rosales 80030, Sinaloa, México.
3 Unidad Académica de Criminalística, Criminología y Ciencias Forenses, Universidad Autónoma de Sinaloa,
Culiacán Rosales 80040, Sinaloa, México.
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Palabras clave: cáncer oral, metilación, MLH1, c.-93G>A.
Abstract
Oral cancer in Mexico ranks 21st in incidence and 24th in mortality, however, its incidence increases
every decade due to exposure to risk factors that have been associated with this neoplasm, among
the most relevant are: tobacco and alcohol consumption, viral exposures and specific genetic events,
among which the methylation of the promoter of the MLH1 gene and the presence of the c.-93G>A
variant stand out, for which the objective of this review is focused on describing the impact of these
two events on the development of oral squamous cell cancer. In this review it becomes evident that
MLH1 methylation is an epigenetic event involved in gene silencing, on the other hand the presence
of the c.-93G>A variant is associated with alterations in the transcriptional rate of the gene, so both
events affect the expression of the protein, affected the repair process and therefore a participant in
the development of squamous cell oral cancer. As it is an essential part of pathophysiology, it is
relevant to analyze the c.-93 G>A variant and the methylation of the MLH1 gene in patients with oral
squamous cell carcinoma.
Keywords: oral cancer, methylation, MLH1, c.-93G>A.
1. Introducción
El Carcinoma Oral de Células Escamosas (COCE) es la neoplasia maligna de la cavidad oral
que incluye algunas estructuras tales como: mucosa bucal, piso de la lengua, lengua anterior, crestas
alveolares, trígono retromolar, paladar duro y parte interna de los labios (Chamoli, et al., 2021),
siendo la lengua el sitio donde se desarrolla con mayor frecuencia y asociándose con mayor
mortalidad en comparación con otros sitios de la cavidad oral (Almangush et al., 2020).
En el año 2020, GLOBOCAN reportó que los cánceres de labio y la cavidad oral representaron el
décimo-séptimo lugar tanto en incidencia como en mortalidad en el mundo, mientras que en México,
para el mismo año, los cánceres de la cavidad oral se posicionaron en el lugar veintiuno de incidencia
y veinticuatro en mortalidad (Ferlay et al., 2019; Sung et al., 2020), estimándose además, que su
incidencia varía entre el 1 % y 5 % de todos los cánceres (De la Fuente-Hernández et al., 2014)
aumentando cada década, en parte, a la exposición a factores de riesgo tales como: consumo de
alcohol y tabaco, presencia del Virus del Papiloma Humano (VPH) y el Virus de Epstein-Barr (VEB),
de hecho, en países de Sudamérica y de Europa central y oriental, el VPH es responsable de un
porcentaje elevado de esta neoplasia en jóvenes (Chamoli, et al., 2021; Ali, 2022). Antecedentes
familiares de cáncer, exposición a rayos ultravioleta, dietas bajas en antioxidantes, inmunosupresión
y lesiones orales son desencadenantes de esta neoplasia maligna (Tenore et al., 2020).
Por otro lado, algunos estudios genéticos asocian el desarrollo de COCE con alteraciones genéticas
específicas, dentro de las que se encuentra la presencia de variantes de un solo nucleótido (SNV por
sus siglas en inglés), metilación e incluso deleciones en el cromosoma 3 (González-Ramírez et al,
2011; Senghore et al, 2019; Chamoli et al., 2021). En esta región se localiza el gen MLH1, el cual,
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participa en el Sistema de Reparación de Malos Apareamientos del DNA (MMR). Se ha reportado
que la reducción de la expresión de MLH1 podría estar relacionada al desarrollo de COCE,
específicamente la presencia de la variante c.-93G>A de MLH1 se ha asociado con un mayor riesgo
de desarrollar COCE y un peor pronóstico (Jha et al., 2013; Lin et al, 2014; Senghore et al, 2019),
además, la metilación de la región promotora de MLH1 conllevaría una posible inactivación del gen,
y la disminución o ausencia de la expresión de la proteína con implicaciones en la reparación del
DNA y el desarrollo del cáncer (Czerninski et al, 2009; González-Ramírez et al, 2011).
MLH1 como parte del sistema de reparación de malos apareamientos
La proteína MutL, homólogo 1 (MLH1) es un componente fundamental del sistema MMR,
responsable de corregir los apareamientos de bases erróneos en el DNA cometidos de manera
natural durante la replicación por las DNA polimerasas, manteniendo así, la estabilidad del genoma
(Liu et al., 2017). El sistema MMR en eucariotas actúa mediante heterodímeros. Las proteínas MutS,
homólogo 6 (MSH6) y MutS, homólogo 3 (MSH3) forman heterodímeros con la proteína MutS,
homólogo 2 (MSH2); el primer complejo está conformado por MSH2 y MSH6 denominado “MutSα”
que, reconoce variantes de un solo nucleótido (SNV) e inserciones-deleciones (INDELS) de 1-2 bases.
Por otra parte, MSH2 y MSH3 forman el segundo complejo, “MutSβ” que reconoce SNV e INDELS
de mayor tamaño. Por otro lado, la proteína MLH1 y la proteína de segregación posmeiótica
aumentada de tipo 2 (PMS2) forman el heterodímero “MutLα” que regula la escisión del fragmento
mal apareado (Gupta y Heinen 2019).
El mecanismo de acción del sistema MMR (Kunkel y Erie, 2015; Traver et al., 2015; Kadyrova &
Kadyrov 2016; Li & Martin, 2016; Gupta y Heinen 2019; Tamura et al., 2019) se describe a
continuación, ilustrándose en la Fig. 1:
1. La reparación inicia cuando MutS identifica y se une al apareamiento erróneo,
posteriormente se desliza por el DNA y trae consigo el reclutamiento de MutLα (el cual
contiene a MLH1) uniéndose a la doble cadena de DNA, junto con MutSα reclutan a PCNA
(antígeno nuclear de células en proliferación) quien activa a MutLα y promueve que PMS2
ejerza una actividad endonucleasa, generando sitios de entrada potenciales para la
exonucleasa 1 (EXO1) para regular la escisión de la cadena con el error. Posteriormente,
MSH2 recluta a la helicasa MCM9 quien elimina la cadena alterada.
2. Una vez conjuntado el complejo proteico (MutSα/ MutLα/ EXO1/ MCM9), comienza la
escisión por MutSα, partiendo del apareamiento erróneo y se disocia una vez cumplida su
función. Para finalizar la reparación, la polimerasa δ se encargará de la resíntesis correcta
de DNA, seguido de una ligadura por la enzima DNA ligasa 1.
De manera normal, el sistema MMR trabaja constitutivamente y con una alta regulación, sin
embargo, fallas en su funcionamiento pueden dar lugar a mutaciones e inestabilidad genómica, lo
que a su vez puede conducir a la aparición del cáncer. En este sentido, se ha informado que los
tumores desarrollados por pacientes con deficiencias en las vías de reparación del sistema MMR
(dMMR) pueden llegar a tener una tasa de mutabilidad aproximadamente 1000 veces mayor que
aquellos desarrollados por individuos con las vías del sistema intactas, además, se ha demostrado
que las células deficientes en MMR suelen ser resistentes a la muerte inducida por varios agentes
quimioterápicos importantes (Sedhome, 2019).
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Figura 1. Participación de MLH1 como parte del mecanismo de reparación del sistema MMR.
A) Identificación de un mal apareamiento por MutSα, B) Reclutamiento de MutLα, C) Formación del complejo
entre MutSα y MutLα e interacción con PCNA, D) Acción endonucleasa de PMS2, E) Entrada de EXO1 y escisión
de la cadena, F) Síntesis de la nueva cadena. (Adaptado de Li & Martin, 2016)
Figure 1. Involvement of MLH1 as part of the repair mechanism of the MMR system.
A) Identification of mispairing by MutSα, B) MutLα recruitment, C) Complex formation between MutSα and
MutLα and interaction with PCNA, D) Endonuclease action of PMS2, E) EXO1 entry and chain scission, F)
Synthesis of the new chain. (Adapted from Li & Martin, 2016).
Actividad exonucleasa
Homólogos MutS
Apareamiento erróneo
Pinza PCNA-DNA
Actividad endonucleasa
DNA polimerasa δ
DNA ligasa
Adición de la base
DNA reparado
Actividad exonucleasa
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MLH1
La proteína MLH1 (mutL homólogo 1) localizada en el núcleo, con una masa de 84.6 KDa y 756
aminoácidos, está conformada por tres dominios: un dominio ATPasa y dos dominios para la
interacción con MutS homólogo y con la proteína PMS2. Es codificada por el gen MLH1, localizado
en 3p22.2, contiene 19 exones y comprende una región de 57,360 pb, generando además un transcrito
de 2,524 pb (Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Hematology, 2023).
La región promotora de este gen está conformada por 1,787 pb (Ito, 1999) y cuenta con secuencias de
control transcripcional importantes situadas entre -300 y -220 pb del codón de inicio de la
transcripción (ATG). En primera instancia se destaca una caja CCAAT, ubicada específicamente en -
282, misma que se ha reportado como el principal mediador de la tasa transcripcional del gen, con
aproximadamente un 60 % de la fuerza total del promotor y es reconocida por el factor nuclear NF-
Y. Por otra parte, se ha propuesto que el 40 % restante de la actividad transcripcional de este gen
corresponde a la secuencia ubicada entre -273_-222 y otras secuencias localizadas a lo largo del
promotor. Similarmente, se han descrito elementos cis y sitios de unión a proteínas esenciales de c.-
301_c.-76, y adicionalmente, las regiones de -250 _-151 y de -273_-4 se describen como críticos para
la regulación de la transcripción de MLH1. Este gen, cuenta también con una isla CpG de gran
tamaño en su promotor, el cual comparte de manera bidireccional con EPM2A/P1 (Quaresima et al,
2001; Morak, et al, 2018).
Estudios en diferentes poblaciones han reportado que la metilación del promotor del gen MLH1 está
asociada con diversos factores de riesgo clínico-patológicos del cáncer, como la edad avanzada, el
sexo femenino y la ubicación proximal del tumor (Levine et al, 2016). Además, se ha propuesto que
las variantes en los genes MMR son étnico específicas, lo que resalta la necesidad de su estudio en
distintas poblaciones (Zhang et al, 2020).
Participación de MLH1 en cáncer
Tanto la metilación como la expresión de los genes del sistema MMR, especialmente MLH1,
han sido estudiados en múltiples tipos de tumores malignos (Lima et al, 2022), incluyendo variantes
genéticas con potencial de generar alteraciones transcripcionales que pueden conducir a dMMR,
mismas que han sido descritas en algunos tipos de cáncer como: colorrectal, de próstata,
gastrointestinal, de endometrio y de ovario (Lynch, 2015; Sedhome, 2019).
Específicamente en cáncer colorrectal, se ha reportado que de 8-21 % de los casos pueden estar
asociados con la pérdida de la expresión de MLH1, misma que puede ser consecuencia de metilación
del promotor de dicho gen o la presencia de variantes (Rashid et al., 2019). En este sentido, dentro de
las pocas investigaciones al respecto que se han realizado en México, Moreno-Ortiz et al, (2021)
analizaron la metilación del promotor de MLH1 en tumores colorrectales de pacientes mexicanos,
encontrando una frecuencia de metilación del 25 %, siendo, además, pacientes de sexo femenino
mayores de 45 años quienes mostraron una mayor frecuencia de metilación. Mientras que, en lo
concerniente a variantes en este gen, se han descrito en individuos con CCR esporádico y hereditario,
tanto en regiones codificantes como en zonas reguladoras (Nassiri et al., 2013), sin embargo, la más
estudiada hasta el momento es la variante c.−93G>A, la cual ha sido reportada como un factor de
riesgo para desarrollar CCR (Muñiz-Mendoza et al., 2012) además de estar relacionada con la
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hipermetilación del promotor (Miyakura, 2014) y la perdida de expresión de la proteína (Fennell et
al., 2018) e la inestabilidad de microsatélites (MSI) tanto en CCR como cáncer de endometrio (Russell
et al., 2021).
Por otro lado, en cáncer de ovario se ha reportado que el porcentaje de casos con inestabilidad de
microsatélites va de 2-10 %, llegando a alcanzar hasta el 20 % en el subgrupo endometrioide y en su
mayoría, suele estar relacionado con la metilación del promotor MLH1 (Fraune, 2020; Evrard, 2021).
De manera similar, Shilpa et. al (2014) estudiaron la relación de la MSI, la metilación del promotor y
la expresión de proteínas de los genes MMR en el carcinoma epitelial de ovario. Encontrando MSI
en >60 % de las muestras tumorales, con metilación de MLH1 en 37.5 % de estas, pero sin pérdida
total de la expresión de los genes MMR. Debido a que no hubo correlación entre MSI, metilación del
promotor y expresión de proteínas de los genes MMR, se sugiere que cada uno puede funcionar de
forma independiente y contribuir a la aparición y/o desarrollo del cáncer (Shilpa et al, 2014).
Adicionalmente, en cuanto las variantes génicas en MLH1 y su relación con este tipo de cáncer, han
sido hasta el momento, poco estudiadas. Destacando un análisis de casos y controles realizado en
China en el que se evalúo la asociación entre la variante c.-93 G˃A (rs1800734) y el riesgo de
desarrollar cáncer de ovario. Encontrando que el alelo A (alterno o variante) puede afectar la
susceptibilidad al cáncer ovario en la población estudiada, al aumentar el riesgo de padecerlo (Niu
et al, 2015).
Participación de MLH1 en carcinoma oral de células escamosas
La metilación y la presencia de SNV, específicamente la c.-93 G˃A, son eventos moleculares
estudiados ampliamente en diferentes tipos de cáncer debido a la importancia que tienen en los
procesos carcinogénicos (Lynch, 2015; Sedhome, 2019; Lima et al, 2022), sin embargo, a pesar de su
relevancia y estar bien caracterizados en algunas neoplasias, en COCE, desafortunadamente la
situación es totalmente contraria. El COCE es un cáncer pobremente estudiado tanto a nivel nacional
como internacional, aun cuando es una patología agresiva (De la Fuente-Hernández et al., 2014;
Chamoli, et al., 2021), y con grandes repercusiones para la calidad de vida de los pacientes que la
padecen (Almangush et al., 2020).
En este sentido, se describen las investigaciones reportadas hasta el momento que buscan elucidar
la relación de estos fenómenos de regulación molecular (metilación y SNV c.-93 G˃A en MLH1) con
el COCE.
Variante c.-93 G˃A de MHL1 en carcinoma oral de células escamosas
En 2019, Senghore y su equipo de colaboradores reportaron una asociación entre la SNV c.-93
G>A (rs1800734) con una mayor tasa de supervivencia general y supervivencia libre de la
enfermedad en portadores del genotipo GG para pacientes con COCE que recibieron
quimiorradioterapia concurrente adyuvante, en este estudio se incluyeron 319 individuos,
concluyendo que la variante podría servir como biomarcador predictor en pacientes con esta
enfermedad (Senghore et al, 2019). De manera similar, otro estudio realizado con 185 pacientes
concluyó que el genotipo AA tuvo un mal pronóstico, tanto en la tasa de supervivencia general,
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como en la supervivencia libre de la enfermedad de pacientes varones con COCE, especialmente en
aquellos con estadio avanzado (Lin et al, 2014).
En contraste, en un estudio de casos y controles realizado en pacientes indios asiáticos, en el que se
genotipificaron 242 pacientes con COCE fumadores de tabaco y 205 controles sanos, se encontró que
la frecuencia del genotipo AA (c.-93 G˃A) fue significativamente menor en pacientes en comparación
con los controles (21.49 % vs. 47.8 %), mientras que el genotipo GG tuvo una prevalencia
significativamente mayor en pacientes en comparación con controles sanos (41.32 % vs. 13.66 %), por
otro lado, según la misma investigación, el genotipo AG y el genotipo GG parecen ser de riesgo para
COCE en comparación con el genotipo AA en la población estudiada. En relación con la distribución
alélica, se mostró que el alelo G es significativamente mayor en los pacientes, estando asociado con
un mayor riesgo de padecer este tipo de cáncer en comparación con el alelo A. En conjunto, los
mencionados resultados sugieren que la variante rs1800734 se asocia con un mayor riesgo de COCE
relacionado con el consumo de tabaco en indios asiáticos y podría ser útil para detectar poblaciones
susceptibles, lo que pone de manifiesto la naturaleza étnico-específica de las variantes en genes MMR
(Jha et al., 2013).
Metilación de MLH1 en carcinoma oral de células escamosas
Por otro lado, respecto a la De la Fuente-Hernández et al., 2014, cuando se presenta en regiones
promotoras, puede conducir a la inactivación de la expresión de cualquier gen (Tse, et al, 2017), como
es el caso en MLH1. En 2011, González-Ramírez analizó el perfil de metilación de MLH1 y la
expresión proteica en COCE, se trató de un estudio de casos y controles que incluyó 50 casos y 200
controles, detectando metilación en el promotor de MLH1 en 38 (76 %) casos, pero en ninguna de las
muestras control. De las 38 muestras de COCE con metilación del promotor, 12 (32 %) no mostraron
expresión para la proteína y corresponden a estadios clínicos tempranos (10 en estadio II y 2 en
estadio I). Mientras que las muestras no metiladas sí expresaron MLH1. El análisis de regresión
logística múltiple mostró un OR de 16,54 para la metilación del gen MLH1 y estadios tempranos de
COCE. Lo que condujo a la propuesta de que la metilación de MLH1 es un evento temprano que se
mantiene durante la progresión tumoral en este tipo de neoplasia (González-Ramírez et al, 2011).
Del mismo modo, en otro estudio en que se analizaron 28 muestras de pacientes con COCE y 6
muestras de pacientes sanos se reportó hipermetilación del promotor de MLH1 en el 50 % (14/28) de
los casos, destacándose que el 100 % de los pacientes con neoplasias malignas orales múltiples
presentaron hipermetilación en comparación con el 31,5 % de los pacientes con tumor único
(Czerninski et al, 2009).
Adicionalmente, se ha postulado que MLH1 puede estar asociado con la resistencia a los tratamientos
de quimioterapia por regulación epigenética (Adachi et al, 2010). Sin embargo, los estudios aún no
son concluyentes para demostrar los efectos de la terapia combinada con un fármaco epigenético (5-
aza-2CdR) y cisplatino (CDDP) en COCE. Por lo que recientemente, Lima et al, 2022, realizaron un
estudio con el objetivo de investigar los efectos de CDDP en combinación con 5-aza-2CdR en la
metilación de los genes MGMT y MLH1 en células de cáncer oral, en donde líneas celulares de COCE
(SCC-9, SCC-15 y SCC-25) se sometieron a 72 horas de tratamiento: CDDP 0,1 μM (o 4,44 μM SCC-
9), 0,1 μM y 0,3 μM 5-aza-2CdR (o 1 μM y 3 μM SCC-9), y los fármacos en combinación, para
posteriormente evaluar metilación del ADN de los genes mediante Methylation Sensitivity High-
Resolution Melting (MS-HRM), evidenciando que todos los tratamientos redujeron la viabilidad
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celular. En el caso particular del gen MLH1, se observó una desmetilación, además, en el análisis de
los tratamientos con dosis bajas y fármacos combinados se presentó una disminución de la expresión
proteica en SCC-9 y SCC-25; sin embargo, con las dosis altas de 5-aza-2CdR y combinación de
fármacos con CDDP aumentó la expresión de MLH1 en SCC-9, estos resultados que sugieren que
los fármacos epigenéticos empleados en el estudio, asociados con la quimioterapia pueden tener
potencial clínico traslacional como estrategia terapéutica para prevenir o contrarrestar la resistencia
del cáncer, sin embargo, es indispensable llevar a cabo más investigaciones al respecto para poder
comprobar esta teoría (Lima et al, 2022).
Conclusiones
La presencia de variantes y/o metilación en regiones promotoras de genes importantes para
procesos carcinogénicos, como MLH1, puede impactar considerablemente en el riesgo de desarrollo
y progresión de tumores. Particularmente en COCE, se ha postulado que la SNV c.-93G>A en el gen
MLH1 puede relacionarse con el riesgo y pronóstico de la enfermedad, teniendo una naturaleza
étnico-específica, lo que pone de manifiesto la necesidad de realizar investigaciones centradas en esta
y otras variantes de MMR en diversos grupos poblacionales, con el objetivo de identificar las
características genotípicas de cada uno de ellos, y con base en esto determinar mejores estrategias en
beneficio para los pacientes. Respecto a la metilación del promotor de este gen, se ha demostrado su
presencia en una proporción importante de pacientes con COCE y suele asociarse con una
disminución e incluso supresión de la expresión proteica. Sin dejar de lado el hecho de que podría
tener implicaciones en la resistencia a agentes quimioterapéuticos o respuesta a tratamientos, sin
embargo, aún no existen datos concluyentes al respecto, por lo que es importante continuar
investigando.
Conflicto de interés
Los autores declaran no tener conflictos de interés
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2023 TECNOCIENCIA CHIHUAHUA
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