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TECNOCIENCIA CHIHUAHUA, Vol. XVI (3) e1010 (2022)
https://vocero.uach.mx/index.php/tecnociencia
ISSN-e: 2683-3360
Artículo de Divulgación
Metalofármacos en la terapia contra el cáncer
Metallopharmaceuticals in cancer therapy
*Correspondencia: racolorado@uv.mx (Raúl Colorado-Peralta), damor@unam.mx (David Morales-Morales)
DOI: https://doi.org/10.54167/tch.v16i3.1010
Recibido: 08 de julio de 2022; Aceptado: 06 de septiembre de 2022
Publicado por la Universidad Autónoma de Chihuahua, a través de la Dirección de Investigación y Posgrado.
Resumen
Los metales con fines curativos se han utilizado desde las civilizaciones antiguas (china, egipcia,
griega y romana). El cobre se usaba para esterilizar heridas, el oro para tratar la piel de las personas
con viruela y la plata para curar heridas e infecciones. Actualmente, diversos compuestos inorgánicos
se utilizan en el tratamiento de distintas enfermedades. Por ejemplo, algunas sales de aluminio,
bismuto, calcio, magnesio y sodio se utilizan para los padecimientos estomacales. En cuanto al cáncer,
el cisplatino fue el primer fármaco metálico utilizado en los tratamientos de quimioterapia. Además,
se sabe que el trióxido de arsénico es un metalofármaco utilizado para tratar pacientes con leucemia.
Incluso, otros metalofármacos a base de paladio y rutenio son excelentes agentes anticancerígenos
activados por la luz que han sido aprobados en fases avanzadas de ensayos clínicos. Por lo tanto, el
uso de metalofármacos en la terapia del cáncer se ha estudiado desde la década de 1960 hasta la
actualidad. Durante este período, los científicos han buscado nuevos metalofármacos más eficaces,
más selectivos y con menos efectos secundarios. Los esfuerzos han llevado a la consideración de una
amplia variedad de metales en la tabla periódica, los cuales se discutirán en este artículo.
Palabras clave: cáncer, metalofármacos, cisplatino, relación estructura actividad, metales de
transición.
Abstract
Metals for healing purposes have been used since ancient civilizations (Chinese, Egyptian, Greek
and Roman). Copper was used to sterilising wounds, gold to treat the skin of people with smallpox,
and silver to heal wounds and infections. Currently, various inorganic compounds are used in the
treatment of various diseases. For example, some aluminium, bismuth, calcium, magnesium, and
sodium salts are used for stomach ailments. Regarding cancer, cisplatin was the first metal drug used
Elizabeth Márquez-López1, Esmeralda Sánchez-Pavón1, Rodolfo Peña-Rodríguez1,
Delia Hernández-Romero1, José M. Rivera-Villanueva1, Raúl Colorado-Peralta1*
y David Morales-Morales2*
1 Universidad Veracruzana, Facultad de Ciencias Químicas, Orizaba, Veracruz, México
2 Universidad Nacional Autónoma de México, Instituto de Química, Ciudad de México, México.
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in chemotherapy treatments. Furthermore, arsenic trioxide is known to be a metallodrug used to
treat leukaemia patients. Still, other palladium- and ruthenium-based metallodrugs are excellent
light-activated anticancer agents that have been approved in advanced phases of clinical trials.
Therefore, the use of metallodrugs in cancer therapy has been studied from the 1960s to the present
day. During this period, scientists have searched for new, more effective, more selective
metallodrugs with fewer side effects. Efforts have led to the consideration of a wide variety of metals
in the periodic table, which will be discussed in this article.
Keywords: cancer, metallodrugs, cisplatin, structure-activity relationship, transition metals.
1. Introducción
En los últimos meses, las principales páginas informativas de México han destacado algunos
hechos relacionados con el desabasto de los medicamentos contra el cáncer. Esto motivó nuestro
interés por conocer más acerca de estos fármacos, ¿Cuál es su origen?, ¿De qué están hechos? ¿cómo
actúan?, etc. Por otro lado, cuando escuchamos la palabra cáncer, generalmente la asociamos a un
padecimiento irreversible, lo cual no está lejos de las estadísticas, ya que de acuerdo con la
Organización Mundial de la Salud (OMS) solo en 2020, una de cada seis muertes se debía al cáncer,
lo que representaba 10 millones de muertes por año, con un estimado para 2030, de más de 20
millones de muertes por año (Hanusova et al., 2015; Yadav et al., 2016).
El cáncer es un padecimiento comúnmente mortal, causado por un crecimiento anormal y
descontrolado de las células, las cuales invaden rápidamente todo nuestro organismo. Para
comprenderlo mejor, es necesario saber que cuando la unidad básica de construcción de todo ser
vivo, llamada célula, sufre un daño que no se puede reparar, muy a menudo se autodestruye,
evitando que el daño se herede. Sin embargo, algunas veces las células pierden el control durante la
división celular, heredando el daño a las células nuevas, lo que lleva al cáncer. Aunque no están bien
establecidas sus causas, algunos autores opinan que el cáncer se origina por alteraciones en las
unidades de información hereditaria en personas con defensas naturales débiles, lo cual es provocado
por el consumo desmedido de tabaco y/o alcohol, por la exposición a radiaciones, por la baja ingesta
de frutas y verduras, por el contacto con sustancias cancerígenas, por la obesidad y falta de actividad
física, entre otras (Bose et al., 2020; Lee et al., 2020; Martínez-Jiménez et al., 2020).
A pesar de los innumerables avances de la investigación en tratamiento y prevención, el cáncer sigue
siendo una de las principales causas de muerte en todo el mundo. Hay varios tipos de cáncer, ya que
afectan a varios órganos, tejidos o células (por ejemplo, colorrectal, gástrico, hígado, hueso, mama,
piel, próstata, pulmón, sangre, etc.) en forma de carcinomas, linfomas, sarcomas o leucemia, cada
uno de los cuales requiere un tratamiento específico (Sharma et al., 2016; Wang et al., 2017; Tarasov et
al., 2019). Además de la cirugía médica, de la terapia con radiación, de la terapia con hormonas y del
estímulo a nuestras defensas naturales; la terapia química o quimioterapia es uno de los métodos más
efectivos para el tratamiento del cáncer. No obstante, estos agentes químicos comerciales, tienen una
eficacia limitada y producen efectos secundarios graves, que van desde la muerte de células sanas
hasta el daño al corazón, al tracto gastrointestinal o al sistema nervioso central o periférico, así como
a una disminución en nuestras defensas naturales ante otras enfermedades (Shrivastava et al., 2017;
Kanwal et al., 2018; Son et al., 2020).
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Metalofármacos basados en platino
El uso de los metales en el campo médico se remonta al siglo XVI con algunos reportes
aislados sobre la importancia terapéutica de los metales y sus compuestos en el tratamiento de
diversas enfermedades, entre ellas el cáncer. Hoy en día, el número de compuestos que contienen
metales es muy amplio e incluyen a antimonio (antiprotozoario), bismuto (antiulceroso), hierro
(antipalúdico), oro (antiartrítico), plata (antimicrobiano), platino (anticanceroso) y vanadio
(antidiabético), entre otros (Pizarro & Sadler, 2009; Wheate et al., 2010; Hernández-Romero, et al.,
2021).
En cuanto al cáncer, el primer caso se registró en Egipto alrededor del año 1600 a.C., pero no fue hasta
1917 durante la Primera Guerra Mundial con el desarrollo del gas mostaza que la quimioterapia tomó
relevancia; a pesar de ello, sus propiedades fueron reconocidas hasta 1946 para luego utilizarse en
pacientes. El cisplatino se comercializa como Platinol® y recibió la aprobación de la Administración
de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en ingles) en 1978, se utiliza en más del 70 % de
todos los pacientes con cáncer y es muy eficaz contra el cáncer de testículo, aunque también se emplea
contra el cáncer de ovario, bazo, cuello uterino, mama y pulmón (Vonhoff et al., 1979; Brown et al.,
2019).
Figura 1. Estructuras moleculares de los compuestos de coordinación de platino(II) utilizados como agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer.
Figure 1. Molecular structures of platinum(II) coordination compounds used as cancer chemotherapeutic
agents
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Debido al daño renal y a la resistencia provocado por el cisplatino, se han sintetizado otros
compuestos con este metal (Paker et al., 1991; Kartalou & Essigmann, 2001), dos de ellos aprobados
para su uso a nivel mundial, carboplatino (Paraplatin®) y oxaliplatino (Eloxatin®), ambos presentan
menor daño renal que el cisplatino y fueron aprobados por la FDA en 1989 y 2002, respectivamente.
Además, se han utilizado otros derivados del platino para el tratamiento del cáncer; tales como,
nedaplatino (1995) y miriplatino (2009) en Japón, heptaplatino (1999) en Corea, lobaplatino (2003) y
PIP-platino (2017) en China (McKeage, 2001; Lee et al., 2009; Shimada et al., 2013; Li et al., 2017) (Fig.
1).
Actualmente de todos los fármacos antes descritos solo se ha reconocido el mecanismo de acción del
cisplatino [PtCl2(NH3)2] estableciendo que, tras la administración del medicamento, este ingresa a la
célula por difusión a través de la membrana, una vez dentro se produce el desplazamiento de un
átomo de cloro por una molécula de agua, las especie resultante [PtCl(H2O)(NH3)2]+ tiene carga
positiva, lo que favorece su acoplamiento al ADN con carga negativa. Posteriormente, la molécula de
agua sale, concediendo la unión cruzada de platino con dos bases nitrogenadas del ADN ‒ guanina
(G) y/o adenina (A) ‒ y el desplazamiento del segundo átomo de cloro. Esta unión en la posición N7
de las bases nitrogenadas provoca un giro en la cadena, bloqueando la replicación y división celular,
lo que conduce a la muerte celular (Wang & Lippard, 2005; Dilruba & Kalayda, 2016; Johnstone et al.,
2016) (Fig. 2).
Figura 2. Mecanismo de acción del cisplatino coordinado con las bases nitrogenadas del ADN.
Figure 2. Mechanism of action of cisplatin coordinated with the nitrogenous bases of DNA.
Metalofármacos basados en otros metales
Los principales tratamientos de quimioterapia a menudo experimentan grandes obstáculos,
siendo la resistencia a múltiples fármacos (MDR, por sus siglas en inglés) el mayor de ellos. Es por
ello, que las células tumorales se han asociado con la resistencia a los fármacos actuales y con la
evasión a sus efectos citotóxicos. Además, su limitada especificidad y selectividad, obliga a buscar
nuevos compuestos basados en metales que presenten actividad antitumoral (Sharma et al., 2016;
Wang et al., 2017; Tarasov et al., 2019).
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Se han dedicado grandes esfuerzos al descubrimiento de nuevos fármacos anticancerígenos, los
cuales deben ser más eficaces contra las células cancerosas y tener menor citotoxicidad contra las
células sanas; garantizando así, la reducción de los efectos secundarios y superando los problemas
relacionados con la resistencia a los fármacos. Adicionalemente, el diseño de nuevos fármacos
basados en distintos metales se ha extendido a toda la tabla periódica, centrándose principalmente
en metales de transición (bloque d), los cuales se coordinan con ligandos heterocíclicos con potencial
actividad biológica, tales como los derivados de penicilina, sulfonamida, imidazol, etc. (Shrivastava
et al., 2017; Kanwal et al., 2018; Son et al., 2020).
En este sentido, los heterociclos tienen una gran relevancia en química médica, debido a las diversas
funciones farmacológicas y terapéuticas que poseen, las cuales están intrínsecamente relacionadas
con su similitud estructural con muchas moléculas naturales. Esta conexión estructural les permite
interactuar fácilmente con biomoléculas en los sistemas vivos (Alfonso-Herrera et al., 2022). Por otro
lado, los iones metálicos muestran un amplio rango de números de coordinación que les permiten
unirse a numerosos ligandos heterocíclicos, interactuando con el estado redox de la célula y
modificando así la viabilidad celular. En los últimos años, el desarrollo de metalofármacos basados
en compuestos de coordinación se ha expandido rápidamente más allá de las moléculas diseñadas a
partir de platino, abarcando una amplia variedad de metales de transición y ligandos con una
estructura específica como requisito previo para un objetivo biológico o un receptor específico
(Galanski et al., 2003). Algunos de los ejemplos más sobresalientes se describen a continuación.
Muchos derivados de rutenio(II) y rutenio(III) ofrecen excelentes resultados en la terapia contra el
cáncer (Fig. 3). Sin embargo, solo unos cuantos han escalado en las diferentes fases de ensayos clínicos
(NAMI-A, KP-1019/FFC14A, KP-1339/BOLD-100, RAPTA-T, RM-175), ya que exhiben una buena
actividad antitumoral, la cual está relacionada con la capacidad del rutenio para imitar al hierro, por
lo que puede unirse fácilmente a la albúmina y a la transferrina, facilitando su entrada en las células
tumorales vía endocitosis (Antonarakis & Emadi, 2010). Se cree que la forma en que estos compuestos
interactúan con el ADN es muy similar al mecanismo del platino(II) (Groessl et al., 2010). NAMI-A se
utiliza para disminuir la metástasis de cánceres de mama, pulmón y melanoma (Palermo et al., 2016),
y no muestra actividad en tumores sólidos (Rademaker-Lakhai et al., 2004).
KP-1019 o FFC14A se ha probado en el tratamiento del cáncer de colon con muy buenos resultados
(Trondl et al., 2014). KP-1339/BOLD-100 se ha probado en pacientes con cánceres gastrointestinales
avanzados en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos (Alessio y Messori, 2019; Wang et
al., 2020).
RAPTA-T se ha probado contra el carcinoma de mama, y disminuye la metástasis en el cáncer de
pulmón (Bergamo et al., 2008; Lee et al., 2017). En el caso de RM-175 es eficaz contra el cáncer de mama
(Bergamo et al., 2010) y se cree que puede intercalarse en la doble cadena del ADN causando mayor
daño que el cisplatino (Chen, et al., 2003), lo cual también hace que los mecanismos de reparación
sean menos eficientes y; en consecuencia, no se presente la resistencia a los medicamentos (Aird et
al., 2002). Es importante mencionar que por el momento ninguno de los metalofármacos de rutenio
antes mencionados se comercializa ya que la mayoría aún se encuentra en ensayos clínicos.
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Figura 3. Estructuras moleculares de los compuestos de coordinación de rutenio(II/III) utilizados como agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer.
Figure 3. Molecular structures of ruthenium(II/III) coordination compounds used as cancer chemotherapeutic
agents.
Los dihaluros de titanoceno (dicloruro de titanoceno y titanoceno “Y”) son derivados de titanio(IV),
que presentan menor toxicidad que los derivados de platino(II) y cuando se hidrolizan forman
hidróxido de titanio que es inerte (Ganot et al., 2018). El dicloruro de titanoceno no provoca lesiones
renales, razón por la cual se ha utilizado en el cáncer de riñón y de mama (Meléndez, 2002). No
obstante, el dicloruro de titanoceno es muy inestable y ha mostrado poca eficacia, por lo que ya no se
usa.
Si bien se ha demostrado que el titanoceno “Y” induce la apoptosis en tumores sólidos como en la
leucemia y los linfomas, se ha probado que junto con la vincristina han demostrado un efecto
sinérgico, siendo capaces de prevenir la resistencia de las células cancerígenas (Erxleben et al., 2010).
El Budotitano ha demostrado ser activo contra tumores sólidos que tienen resistencia al cisplatino,
sin embargo, su uso está limitado por las lesiones que provoca en el hígado (Schillin et al., 1996) (Fig.
4).
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Figura 4. Estructuras moleculares de los compuestos de coordinación de titanio(IV) utilizados como agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer.
Figure 4. Molecular structures of titanium(IV) coordination compounds used as cancer chemotherapeutic
agents.
Por otro lado, se ha reportado que galio(III) tiene propiedades antitumorales, este elemento no puede
cambiar fácilmente su estado de oxidación, provocando que cuando se une a una proteína, pierda su
función y con ello provoque la muerte celular (Dabrowiak, 2017). Empero, uno de los principales
inconvenientes es que el ion galio(III) reacciona con el agua dando lugar a compuestos que precipitan
(Gómez-Ruiz, 2010). El nitrato de galio(III) también ha demostrado eficacia contra linfomas (Warrell,
et al., 1983), carcinoma de vejiga (Crawford et al., 1991) y ciertos carcinomas resistentes al cisplatino
(Malfetano et al., 1991). No obstante, en ensayos preclínicos provocó lesiones en el riñón, como efecto
secundario cuando se administra vía intravenosa (Newman et al., 1979). En el maltolato de galio(III),
el centro metálico tiene un radio molecular cercano al hierro y puede unirse a la enzima
ribonucleótido reductasa, inhibiendo la actividad mitocondrial y; en consecuencia, retrasando el
crecimiento del glioblastoma (Chitambar et al., 2018). KP-46 se ha probado contra melanomas
(Valiahdi et al., 2009) y se ha visto que actúa sobre enzimas dependientes del calcio(II), llamadas
calpaínas que intervienen en el ciclo celular, reemplazando al ión calcio(II) en su sitio activo e
induciendo la apoptosis (Jungwirth et al., 2014) (Fig. 5).
Figura 5. Estructuras moleculares de los compuestos de coordinación de titanio(IV) utilizados como agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer.
Figure 5. Molecular structures of titanium(IV) coordination compounds used as cancer chemotherapeutic
agents.
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La auranofina que contiene oro(I), se ha probado contra el cáncer de ovario, de mama y de pulmón
(Liu et al., 2013), así como contra la leucemia linfocítica crónica (Liu et al., 2011). El modo de acción
de la auranofina implica la inhibición de las catepsinas (Gunatilleke & Barrios, 2008) y enzimas que
contienen azufre, como la tiorredoxina reductasa. Esta enzima es importante para mantener el estado
redox dentro de la célula, en el cáncer, al inhibir la tiorredoxina reductasa; permitiendo un aumento
del estrés oxidativo celular provocando apoptosis (Onodera et al., 2019). Además, se han informado
otros compuestos de oro con propiedades antitumorales, tales como los fosfanos de oro(I) y los
compuestos heterometálicos de oro y titanio, cuyo modo de acción es la disfunción mitocondrial o
autofagia (Fernández-Gallardo et al., 2015; Humphreys et al., 2007). AuL7 es un compuesto con
actividad antimetastásica potencial, ya que inhibe la polimerización de tubulina y la topoisomerasa
II, aumentado el estrés oxidativo y las caspasas, lo que provoca la detención celular y la apoptosis
(Rackham et al., 2007; Tial et al., 2011; Iacopetta et al., 2020) (Fig. 6).
Figura 6. Estructuras moleculares de los compuestos de coordinación de oro(I) utilizados como agentes
quimioterapéuticos contra el cáncer.
Figure 6. Molecular structures of gold(I) coordination compounds used as cancer chemotherapeutic agents.
Finalmente, los compuestos de coordinación de cobre(II) han mostrado actividad contra el cáncer de
colon a través de la inducción de estrés oxidativo en el retículo endoplásmico. Los derivados de cobre
(II) pueden unirse al ADN sin la formación de aductos covalentes, ya sea a través de enlaces
intercalados o electrostáticos que generan especies reactivas de oxígeno que dañan el citoplasma, las
mitocondrias y el ADN. Algunos complejos de cobre inhiben las topoisomerasas I y II, lo que provoca
daños graves en el ADN, detención del ciclo celular y muerte celular.
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Conclusiones y perspectivas
Sin duda, el cáncer sigue siendo uno de los principales retos a vencer en los siguientes años.
Como hemos señalado a lo largo de este documento, los tratamientos de quimioterapia siguen siendo
una de nuestras principales armas para combatir el cáncer. Por lo tanto, es necesario encontrar otros
compuestos con actividad más específica, capaces de distinguir entre diferentes tipos de cáncer, pero
también más selectivos, capaces de distinguir entre células cancerígenas y células sanas. Lo anterior,
sumado a la gran cantidad de efectos secundarios conferidos a los derivados del platino, hacen
suponer que tarde o temprano otros metales, principalmente del bloque d, podrán ofrecer mejores
alternativas. Hasta ahora, solo unos pocos derivados de rutenio, titanio, galio, oro, cobre y zinc, han
llegado a los ensayos clínicos, pero ninguno aun ha logrado superar esta barrera. En este sentido, el
uso de ligandos orgánicos versátiles, capaces de formar compuestos de coordinación estables, ofrece
una alternativa real, que se está estudiando por diversos grupos de investigación. Además, los
metales de la primera fila de transición son los más estudiados, principalmente el cobre, ya que la
mayoría de sus sales comerciales son baratas y las condiciones de síntesis son fáciles, ya que no
requieren ausencia de humedad, ni atmósfera inerte. Lo anterior nos hace suponer, que en un futuro
cercano tendremos metalofármacos al alcance de nuestro presupuesto.
Agradecimientos
Los autores de este trabajo agradecemos el apoyo académico de la Universidad Veracruzana
(UV) y la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), así como el apoyo del Programa
para el Desarrollo Profesional Docente (PRODEP) que permite el fortalecimiento del Cuerpo
Académico "Química Básica y Aplicada" (UV-CA-160). David Morales-Morales en especial agradece
al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT) y al Programa de Apoyo a Proyectos de
Investigación e Innovación Tecnológica (PAPIIT) de la Dirección General de Asuntos del Personal
Académico (DGAPA).
Conflicto de interés
Los autores confirman que no tienen ningún tipo de ventaja económica o relación privada que
pueda interferir o impedir la publicación de este trabajo.
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2022 TECNOCIENCIA CHIHUAHUA.
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